Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells cultured at high cell density express brain-derived neurotrophic factor and exert neuroprotective effects in a 6-hydroxydopamine rat model of Parkinson's disease

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Mesenchymal stem cells (MSCs) secrete neurotrophic factors, and have been reported to improve functional outcomes in animal models of neurodegenerative diseases such as cerebral ischemia, stroke, spinal cord lesions, and Parkinson’s disease. Previously, we found that adipose tissue-derived mesenchymal stem cells (ASCs) cultured at high cell density (HD-ASCs) expressed interferon-beta (IFN-β). Here we demonstrate that ASCs expressing IFN-β also express brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Growth rates of neuroblastoma cells (SK-N-BE(2)C) were increased when co-cultured with HD-ASCs or treated with concentrated medium obtained from HD-ASCs (HD-ASC-CM). The HD-ASC-CM induced AKT phosphorylation in SK-N-BE(2)C cells, and AKT inhibition by Ly294002 reduced cell viability of SK-N-BE(2)C cells. Additionally, a protective effect on SK-N-BE(2)C cells exposed to 6-hydroxydopamine (6-OHDA) was observed in the HD-ASC-CM or brain-derived neurotrophic factor (BDNF) treated cells. The protective effect of the HD-ASC-CM was neutralized by anti-BDNF？antibody. In the 6-OHDA-induced Parkinson’s disease rat model, ASCs reduced amphetamine-induced rotations and a greater number of tyrosine hydroxylase (TH)-positive cells were observed in the HD-ASCs-injected group compared with sham controls and the low density cultured ASC-injected group. Moreover, the expression of BDNF, nerve growth factor (NGF), TH, and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in ipsilateral midbrain tissues including substantia nigra pars compacta (SNc) was increased by transplantation of HD-ASCs. These data indicate that HD-ASCs may induce neuroprotective effects through BDNF expression and subsequent increase of proliferation in neuronal cells both in vitro and in vivo.

국문 초록 (Abstract)

중간엽줄기세포가 중간엽줄기세포가 중간엽줄기세포가 향신경 물질을 물질을 분비함으로써 분비함으로써 분비함으로써 , 허혈성 허혈성 뇌졸중 뇌졸중 이나 척수 질 환, 파킨슨씨 파킨슨씨 병과 같은 신경퇴행성 신경퇴행성 신경퇴행성 동물 모델에서 모델에서 모델에서 예후를 예후를 개선 시킨다는 시킨다는 시킨다는 보 고들이 있었 다. 선행 연구에서 연구에서 고농도로 고농도로 배양된 배양된 지방조직 지방조직 유래 중간엽줄기세 중간엽줄기세 포(ASCs) (ASCs)에서 인터페론 인터페론 (IFN) (IFN)(IFN) -β가 발현된다는 발현된다는 발현된다는 것을 보고 하였고 하였고 , 이번 연 구에서 인터페론 인터페론 (IFN)(IFN)(IFN) -β가 BDNF BDNF 를 발현시키는 발현시키는 것을 확인 하였다 . 또한 , 고농도로 배양된 배양된 ASCs 나 ASCs ASCs 배양액 배양액 와 함께 처리된 처리된 신경세포종의 신경세포종의 신경세포종의 성장 속 도가 증가되 증가되 는 것을 관찰 하였다 하였다 . 6-OHDA OHDA에 노출된 신경세포종에서 신경세포종에서 신경세포종에서 고농도 로 배양된 배양된 ASC s 혹은 BDNF 를 함께 처치한 처치한 경우 보호 효과를 관찰 하였고 하였고 , 그러한 효과는 항BDNF BDNF BDNF 항체에 의해 중화되었다 중화되었다 중화되었다 . 6 . 6-OHDAOHDA OHDA를 처치하여 처치하여 만든 파킨슨씨 병 rat rat rat 모델에서 모델에서 모델에서 고농도로 고농도로 배양된 배양된 ASCs ASCs 를 주입한 주입한 군에서는 군에서는 저농도 로 배양된 ASCs ASCs를 주입한 주입한 군이나 군이나 대조군과는 대조군과는 대조군과는 다르게 다르게 암페타민 암페타민 유래 회전의 회전의 감소와 TH 양성 세포의 세포의 증가가 관찰되었다 관찰되었다 관찰되었다 . 고농도로 고농도로 배양된 배양된 ASCs 가 주입된 군에서는 BDNF, NGF, TH, PCNA BDNF, NGF, TH, PCNA BDNF, NGF, TH, PCNA BDNF, NGF, TH, PCNABDNF, NGF, TH, PCNABDNF, NGF, TH, PCNA BDNF, NGF, TH, PCNABDNF, NGF, TH, PCNA BDNF, NGF, TH, PCNABDNF, NGF, TH, PCNA의 발현이 흑질 (SNc) (SNc) 을 포함한 동측 뇌세 포에서 증가됨을 증가됨을 관찰 하였다 . 이러한 결과는 결과는 in vitroin vitroin vitroin vitroin vitro in vitroin vitro와 in vivo in vivoin vivoin vivoin vivoin vivo에서 고농도로 고농도로 배양된 ASCs ASCs가 BDNF BDNF 의 발현을 발현을 통해서 통해서 신경세포의 신경세포의 증식을 증식을 증가 시킴으로써 시킴으로써 시킴으로써 신경보호 효과를 나타 내는 것을 시사한다 시사한다.