Inhibition of bone metastasis by receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand (RANKL) immunization on breast cancer = RANKL 면역화에 의한 유방암의 골전이 억제

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Bone is the most common target organ of breast cancer metastasis. At present, accumulating evidence suggests that inhibition of the receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand (RANKL) does not only induce an increase in bone mass and strength but also has anti-tumor effects. Here, I proposed a strategy using mutated RANKL (RANKLM) as an immunogen for active immunization to induce anti-cytokine antibodies for the immune therapy of bone metastatic cancer. I then investigated whether the produced RANKL antibody could inhibit osteolytic bone metastasis of breast cancer in a murine model. The reduced intraosseous growth of MDA-MB-231 cells in vivo, as a result of RANKLM treatment, was correlated with decreased osteolytic lesions and hindered tumor progression. In addition, RANKLM treatment led to significant improvements in overall survival and in the skeletal metastasis of tumor-bearing mice. I confirmed inhibition of osteoclast activities in xenograft models injected with a recombinant mutant RANKL, demonstrating that RANKLM immunization inhibits osteolytic bone metastasis in breast cancer. This study suggests that vaccination with an inactive recombinant mutant RANKL could be investigated for its ability to prevent bone metastasis of breast cancer.

국문 초록 (Abstract)

뼈는 유방암에서 가장 흔한 전이 기관으로 알려져 있으며 흔한 표적 기관으로 알려져 있으며 RANK 수용체의 활성 억제를 통해 유방암의 골전이 억제 효과가 시사되었다. 따라서, 본 연구에서는 유방암의 골 전이 억제 및 이의 치료를 위한 면역 요법으로서 돌연변이 RANKL을 면역원으로 사용하여 항-사이토 카인 항체 형성을 유도하고, 유방암 골 전이 동물 모델에서, RANKL로 인해 생성된 항체가 유방암의 골 용해성 전이를 억제할 수 있는지에 관하여 연구하였다. 유방암 세포주인 MDA-MB-231 세포 배지의 처리에 따라 골모세포주 MC3T3는 NF-κB 신호 전달을 통해 GDF-15의 배출을 촉진하였고, 동물실험에서 돌연변이 RANKLM 처리는 MDA-MB-231 세포주가 주입된 골전이 동물 실험 모델에서 GDF-15의 발현과 골용해 병변의 억제 그리고 종양 성장의 감소를 유도하였다. 특히 RANKLM 처리는 마우스 생존률의 증가를 유도하였으며 RANKL 항체의 생성에 따라 유방암의 골 전이를 억제하였음을 확인하였다. 결론적으로, 돌연변이 RANKL에 의한 면역요법은 유방암의 골 전이 억제를 위한 유용한 방안이 될 수 있음을 시사한다.

목차 (Table of Contents)

• Ⅰ. ABSTRACT 1
• Ⅱ. INTRODUCTION 3
• Ⅲ. MATERIALS AND METHODS 6
• Ⅳ. RESULTS 17
• Ⅴ. DISCUSSION 37
• Ⅵ. REFERENCES 43
• Ⅶ. ABSTRACT (in korean) 48