Naltrexone으로 전처치된 사회적 음주자에서 음주 유발 후 음주 갈망과 혈장 β-endorphin의 변화

김은희,손인기,이영식,나철 대한신경정신의학회 2000 신경정신의학 Vol.39 No.4

연구목적: Opioid 길항제인 날트렉손은 알코올리즘 환자와 정상인의 음주행위에 영향을 준다는 보고가 있다. 그러나 날트렉손의 임상효과에 대한 기전은 아직 명확하지 않다. 이에 저자들은 사회적 음주자에서 날트렉 손의 임상효과 여부와 그 작용기전을 규명하고자 하였다. 방법: 사회적 음주자 15명을 대상으로 날트렉손을 이중맹검, 교차, 위약대조법으로 1주일간 전처치한 후, 음주 유발 검사를 통하여 알코올의 정신신테반응, 음주에 대한 갈망욕구와 혈장 β-endorphin과 ACTH, 혈청 cortisol 농도의 변화를 비교하였다. 결과: 1) NTX 전처치시 위약 전처치시보다 두통, 어지러움, 예민해짐, 피곤함, 주간 중 졸리움, 오심, 식욕감소 등의 부작용을 더 많이 경험하였으며(p<0.05), 혈청 GOT/GPT에 대한 영향은 차이가 없었다. 2) NTX 전처치시 음주갈망은 위약 전처치시와 비교하여 음주 전에는 차이가 없었으나, 음주 후 20분과 60분에서는 NTX 전처치시 음주갈망이 위약 전처치시 음주갈망 보다 유의하게 낮았다(p<0.05). 3) NTX 전처치시 어지러움증은 음주후 20분 뒤에는 두드러지지 않지만, 음주후 60분이 경과시에는 유의하게 높았고(p<0.05), NTX 전처치시에 음주 후 기타 신체적 불편감을 더 많이 호소하였으나 통계적인 의미는 없었다. 위약 전처치시 NTX 전처치시보다 기분이 상승되는 경향을 보였지만 통계적 의의는 없었다. 4) 음주 직전을 기준으로 한 음주 후 20분에서 혈장 β-endorphin 농도 변화율은 NTX 전처치시에 위약 전처치시보다 유의하게 증가하였다(p<0.05). 그러나 음주 직적을 기준으로 한 음주 후 60분에서 혈장 β-endorphin 농도변화율은 차이를 보이지 않았다. 5) 음주 직전을 기준으로 한 음주 후 20분에서 혈장 ACTH 농도 변화율은 NTX 전처치시에 위약 전처치시보다 유의하게 적은 감소율을 보였다(p<0.05). 그러나 음주 직전을 기준으로 한 음주 후 60분에서 혈장 β-endorphin 농도변화율은 차이를 보이지 않았다. 6) 음주 직전을 기준으로 한 음주 후 결정 cortisol 농도 변화율은 NTX 전처치시와 cortisol 전처치시에 차이가 없었다. 결론: NTX는 사회적 음주자에서 음주갈망의 감소를 야기하며, 이는 NTX의 신체적, 심리적 불편감 등의 간접적 결과하기 보다는 NTX의 opioid 긍정 강화체계에 대한 차단작용과 NTX의 알코올 유사효과라 여겨진다. Objectives: The present study was performed to evaluate whether naltrexone treatment are effectively lowering the urge of alcohol drinking, and to investigate the its mechanism of action. Methods: 15 healthy mals social drinkers were voluntarily participated. The experimental method was double-blind placebo-controlled cross over design. Subjects ingested a naltrexone (50mg)/day or placebo for 1 week. Plasma β-endorphin, plasma ACTH and serum cortisol levels were measured before, at 20 minutes and at 60 minutes after alcohol exposure. Subjects completed self-report questionnaires such as the visual analog scales of drink urge and the alcohol sensation scales at regular intervals. Results: 1) During naltrexone pretreatment period, subjects reported more headache, dizziness, nere-ousness, fatigue, day somnolence, nausea, and decreased appetite than placebo pretreatment period. But serum GOT/GPT levels were not significantly different between two pretreatment periods. 2) In case of naltrexone pretreatment, subjects reported significantly less urge to alcohol drink on the self-reporting urge scales, especially at post-drinking 20 minutes and 60 minutes than placebo pretreatment. 3) After alcohol challenge, subjects reported significantly more dizziness on the alcohol sensation scales in case of naltrexone pretreatment, and reported less mood elevation trend though it was not statistically significant. Other scores were not significantly different between two pretreatments. 4) Plasma β-endorphin levels were significantly different when treated with naltrexone. In case of naltrexone-pretreatment, the increasing degree of plasma β-endorphin during 20 minutes after alcohol challenge was significantly higher than placebo pretreatment. 5) Basal plasma ACTH level and basal serum cortiso level were not significantly different between two pretreatments. After alcohol challenge, only the decreasing degree of plasma ACTh levels during 20 minutes was significantly lowered in the naltrexone pretreatment than placebo pretreatment. Conclusion: Naltrexone reduced urge to alcohol drinking in social drinker. The action mechanism of naltrexone may be partially blocking opioid positive reward system and partally alcohol mimicking its property.

사회적 음주자에서 날트렉손 투여가 급성 음주 반응에 미치는 영향

김종현,김성곤,신성현,박제민,김명정 大韓神經精神醫學會 2004 신경정신의학 Vol.43 No.6

Objectives : We investigated the effects of naltrexone on acute alcohol response, stimulant and sedative, in healthy social drinkers using two doses of alcohol intake. Methods : Twenty four healthy male medical students were voluntarily participated. The experimental method was Cross-over design, Subjects received 25 mg/day or 50 mg/day of naltrexone on the experimental days. Biphasic Alcohol Effects Scale (BAES), alcohol craving, and blood alcohol concentration (BAC) were measured before drinking and at 15, 30, 45, 60, 90,and 120 min after drinking. Results : 1) Group of 0.6 mg/kg of alcohol intake. When the scores of stimulative subscale of BAES were compared bet-ween the naltrexone and control group, the scores were significantly lower in the naltrexone group at 15 and 90 min after drinking. Alcohol induced sedative effect was significantly higher in the naltrexone group at 90 min after drinking. The alcohol induced alcohol craving at 45 and 60 min after drinking was significantly lower in the naltrexone group as compared to the control. 2) Group of 0.3 ing/kg of alcohol intake. The alcohol induced stimulative effect evident in the control group seen in the time span of 15 to 45 min after drinking was not seen in the naltrexone group. The increase of alcohol induced alcohol craving noticed at 30 min after drinking in the control group was not seen in the naltrexone group. BAC at 15 min after drinking was lower in the naltrexone group compared to the control. Conclusion : Naltrexone is suggested to attenuate stimulative effect, to intensify sedative effect, and to block alcohol induced alcohol craving. These triple actions might be utilized for treatment and prevention of relapse of alcohol dependence.

정신질환에 있어서의 신경펩타이드 연구 - Endorphin과 cholecystokinin을 중심으로 -

김영훈,심주철,Kim, Young Hoon,Shim, Joo Chul 대한생물정신의학회 1998 생물정신의학 Vol.5 No.1

단가아민 신경전달물질과 신경펩타이드의 가장 큰 차이점은 합성과정에 있다. 시냅스에서의 활동과 비활성화 과정에서도 양자의 차이는 뚜렷하다. 단가아민 신경전달물질의 작용은 매우 단시간 내에 일어나며, 대개는 재흡수기전을 통해 활동이 정지되고, 일부가 효소반응에 의해 비활성물질로 대사된다. 또한 이들은 단가아민 신경전달물질들과 마찬가지로 presynaptic peptidergic receptor를 갖는다는 사실이 알려져 있으며, 신경펩타이드 분비를 조절하는 자가수용체도 갖고 있다. 신경펩타이드의 시냅스전 세포로의 재흡수기전에 대해서는 아직 밝혀져 있지 않다. 신경펩타이드들도 시냅스 후막의 수용체로 확산되어 이차전령, 삼차전령을 통해 생물학적 반응을 일으킨다는 것은 단가아민 신경전달 물질과 동일하다. 본래 신경세포는 자극에 의해 glycoproteins, enzymes, inorganic ions, metal ions, phospholipids, purines, amines, peptides 등의 물질들을 함께 분비한다. 이들 중에는 신경전달물질의 기준에 부합되는 것도 있으나, 대다수는 기능이 없다. 때로는 수 종류의 신경전달물질들과 신경신경펩타이드들이 한가지 신경전달물질의 분비에 관여하기도 한다. 저자들은 현재 임상연구에서 괄목할 만한 진전을 보이고 있는 두가지 신경펩타이드들에 대해 그 신경생물학적 측면과 임상적 측면을 고찰하였다. 알코올의 신경생리에 있어 가장 흥미있는 것은 아마 강화기전일 것이다. 내인성 opioid계 물질들이 알코올의 강화효과와 관계가 있다는 근거들은 많다. Naltrexone은 수용체 차단을 통해 이러한 강화기전을 차단함으로서 음주욕을 감소시키는 것으로 해석된다. Opioid reinforcement는 변연계의 도파민 활성화를 통해 이루어진다. 이는 알코올의 강화에 도파민이 관여한다는 사실과도 관계된다. 이를 도파민-알코올 강화 가설이라 한다. 기타 세로토닌도 알코올의 강화를 중재하는 신경전달물질로 생각되고 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 차단제를 장기간 사용하거나, $5-HT_3$ 수용체 길항제를 사용하면 음주욕이 감소된다고 알려져 있다. 신경전달물질계간에는 중요한 상호작용이 있다. 알코올이 측중격핵에서 도파민의 분비를 촉진시키는 기전에도 여러 신경전달계의 상호작용이 관여된다. 이의 기전에 생리적 수준에서 관여되는 대표적인 물질로는 (1) opiates, (2) serotonin, (3) amino acids, (4) 기타 neuropeptide들을 들 수 있다. Opiate 수용체 길항제들은 측중격핵에서 도파민 분비를 차단하고, $5-HT_3$ 수용체 효현제는 이를 자극한다. 이들을 총체적으로 종합하면, 도파민, 세로토닌, opiate 수용체들을 조절하면 알콜리즘을 치료할 수 있다는 것이다. CCK는 흥분성 신경전달물질로 밝혀지고 있으며, 진통 및 morphine에 대한 내성형성, 포만, 기억 등의 정신병리에 일부 관여하나, 역시 최근 가장 주목을 받는 것은 CCK계가 불안의 병리에 관여한다는 소견이다. 이 분야의 연구에 기폭제가 된 것은 CCK-4가 공황발작을 유발한다는 임상 연구결과로부터 비롯된다. 이에 의한 불안반응은 자연유발된 공황발작과 거의 같으며, 정상인과 공황장애 환자를 구별하는 민감도를 갖고 있다. 이 CCK-4에 의해 유발된 공황발작은 $CCK_B$ 길항제들에 의해 차단된다. 즉 공황불안의 기전에 $CCK_B$ 수용체가 관여할 가능성이 있다. 따라서 공황발작이 $CCK_B$ 수용체의 민감도 결함으로 추정될 수 있다. 또한 이 반응은 imipramine과 benzodiazepin We provide the reader with a brief introduction to the neurobiology of neuropeptides. Several comprehensive reviews of the distribution and neurochemical, neurophysiological, neuropharmacological and behavioral effects of the major neuropeptides have recently appeared. In reviews of the large number of neuropeptides in brain and their occurance in brain regions thought to be involved in the pathogenesis of major psychiatric disorders, investigators have sought to determine whether alternations in neuropeptide systems are associated with schizophrenia, mood disorders, anxiety disorders, alcoholism and neurodegenerative disease. There is no longer any doubt that neuropeptide-containing neurons are altered in several neuropsychiatric disorders. One of the factors that has hindered neuropeptide research to a considerable extent is the lack of pharmacological agents that specifically alter the synaptic availability of neuropeptides. With the exception of naloxone and naltrexone, the opiate-receptor antagonists, there are few available neuropeptide- receptor antagonists. Two independent classes of neuropeptide-receptor antagonists has been expected to be clinically useful. Naltrexone, a potent ${\mu}$-receptor antagonist, has been used successfully to reduce the need for alcohol consumption. And cholecycstokinin antagonists are now in development as a new class of anxiolytics, which would be expected to be free from tolerance and physical dependence and lack of sedation. In this review, we deal with these two kinds of neuropeptide system, the opioid system and cholesystokinins in the brain. The role of opioid systems in the reinforcement after alcohol consumtion and that of cholesystokinins in the pathogenesis of anxiety will be discussed briefly. As we know, the future for neuropeptides in psychiatry remains bright indeed.

음주

박병강 대한가정의학회 2011 Korean Journal of Family Medicine Vol.32 No.1

The comprehensive medical care delivered by family physicians should involve education and practice of healthsustaining habits such as diet, exercise, relaxation etc. as well as drug prescription. Among those, problem drinking is one of the most frequent issues encountered in health promoting sessions. However they are not competent to cover the realm of counseling in problem drinking in a continuous way. The drinking problems go up, unnoticed and uninhibited, to the self-destructive stages by the process of denial and avoidance on the part of patient as well as therapists. The explanation by which moderate drinking can't be easily embedded into healthy life styles and the practical strategies for dealing with problem drinkers and alcohol dependents will be presented in the context of health-sustaining habits. 가정 의학의 근간을 이루는 포괄적 진료를 완성하기 위해서는 약물 처방뿐 아니라 영양, 운동, 이완 등이 포함되는 건강유지 습관의 교육과 실천이 필요하다. 나아가 가정 의학의 고유하면서도 중요한 진료 영역의 하나인 건강 증진을 다루기위해선 음주에 대한 상담 능력이 뒷받침 되어야 지속적 진료가 가능하다. 그러나 음주는 가장 흔한 상담 주제임에도 불구하고 무의식적으로 회피하거나 도덕적 차원에서 훈계하는 수준으로 그치는 경우가 많다. 음식조절이나 규칙적인 운동과같은 맥락에서 건강 음주 혹은 절주가 일상 습관으로 유지되지 못하는 이유를 스트레스와 연관하여 설명하고 일차 진료현장에서 상담에 실제적으로 도움이 될 수 있도록 구체적 관리 방안과 전략을 제시한다.

알코올 의존 환자에서 12개월간 Naltrexone과 Acamprosate의 투약 순응도 비교

정진영(Jin-Young Jeong),윤해주(Hai-Joo Yoon),김수룡(Suryong Kim),이계성(Kye-Seong Lee) 한국중독정신의학회 2011 중독정신의학 Vol.15 No.2

Objectives : Within the field of study concerning alcoholism, there is mounting evidence supporting an important relation-ship between medication compliance and drinking outcomes. Research has suggested that naltrexone’s effectiveness can be greatly influenced by the compliance of participants in clinical trials. The effect of medication compliance on the efficacy of acamprosate is less well studied. Thus, much more data is needed to be known about the differential impact of medication com-pliance on alcohol patients involved with different medications. Methods : The subjects were consecutively admitted alcoholic patients who were diagnosed with alcohol dependence ac-cording to DSM-IV diagnostic criteria from January, 1998 to December, 2007 in Incheon christian hospital. Medication compliance was defined as whether they had prescribed 80% or more of the maximum number of pills during treatment. The subjects were assessed at 3 month intervals over a 1-year OPD follow-up period by chart review. Results : Naltrexone group showed better medication compliance than no-medication group at 3, 6 and 12 month and acamprosate group at 3, 6 month. Acamprosate group had better medication compliance and OPD follow up rate than no-medication group at only 12 month. Conclusion : Acamprosate and no-medication group were found to be less effective than naltrexone in helping patients in terms of medication compliance that needs further study.

사회적 음주자에서 매운 맛 선호도가 급성 음주 반응에 대한 Naltrexone 효과에 미치는 영향

정희정,김성곤,김종현,박숙현,강철중 大韓神經精神醫學會 2007 신경정신의학 Vol.46 No.6

Capsaicin과 알코올이 각각 중추신경 아편계 활성도를 증가시킨다는 선행 연구들이 있다. 이에 본 연구는 매운맛 선호도에 따라 급성 음주 반응에 차이가 있는지와 급성 음주 반응에 naltrexone이 미치는 영향에 차이가 있는지를 조사하고자 하였다. 12명의 의과대학 남학생을 대상으로 두 군으로 나눈 후 cross-over design을 사용하여, 한 군(6명)은 naltrexone 25 mg을 실험 1일째에, 50 mg을 실험 2일러에 주었고, 다른 군(6명)은 naltrexone 25 mg을 실험 8일째에, 50mg을 실험 9일째에 주었다. 실험 2일째와 9일째에 각대상자의 Biphasic Alcohol Effects Scale (BAES)로 측정한 급성 음주 반응과 음주갈망, 혈중알코을 농도 등을 음주 전, 음주(0.6 ml/kg) 후 15분, 30분, 60분에 측정하였다. 통계 분석 시 Food Preference Scale 점수에 따라 모든 대상자를 매운 맛을 선호하는 군(strong preference for hot food, SP)과 매운 맛을 덜 선호하는 군(lesser preference for hot food, LP)의 두 군으로 다시 나누어 분석하였다. 결과는 다음과 같다. 1) Naltrexone을 투여 여부에 관계없이 알코올의 급성 흥분 효과는 매운 맛 선호도에 따른 차이가 없었다. 그리고 LP에서도 naltrexone의 투여 여부에 따른 알코올의 급성 흥분 효과의 차이가 없었다. 그러나 SP에서는 알코올의 급성 흥분 효과가 naltrexone 투여 시 유의하게 억제되었다. 2) 알코올의 급성 진정 효과, 음주 갈망 및 혈중 알코올 농도는 매운 맛 선호도 혹은 naltrexone 투여 여부에 따른 차이가 없었다. 본 연구에서 매운맛을 선호하는 경우 알코올의 급성 흥분효과가 naltrexone에 의해 억제되었다. 이것으로 naltrexone이 매운맛을 선호하는 군에서 알코을 의존 재발 예방 효과가 더 클 가능성을 제시한다. Objectives : Both capsaicin, a pungent substance of hot food, and alcohol, are known to affect central opioid activity. The purpose ofthis study was to investigate the difference in the subjective acute responses to alcohol and the effect of naltrexone on them among those who prefer hot food to varying degrees. Methods : Twelve male medical students were divided into two groups using a cross-over design. One group was given naltrexone on only the first (25 mg) and the second day (50 mg), and the other group was given naltrexone on only the eighth (25 mg) and the ninth day (50 mg). On the second and the ninth day, the acute effect of alcohol was assessed in all subjects, using the Biphasic Alcohol Effects Scale (BAES) just before drinking and at 15 minutes, 30 minutes and 60 minutes after drinking (0.6 ml/kg). Alcohol craving was also measured, using Visual Analogue Scale for craving (VAS-C) and blood alcohol concentration (BAC), at the same interval. For statistical analysis, subjects of both group were re-divided into two group, those with a strong preference and those with a less preference (LP) for hot (spicy) food (SP), using the Food Preference Scale. Results : 1) Repeated measures of ANOVA (2 preference groupsX4 time blocks) on the stimulative subscale of BAES yielded no significant group by block interaction of naltrexone administration. Repeated measures of ANOVA (2 drug groupsX4 time blocks) on the stimulative subscale of BAES revealed a significant group by block interaction in SP (p=0.028), but not in LP. The paired t-test revealed that significant suppression of the stimulative subscale of BAES was observed at 15 minutes and 30 minutes after drinking when naltrexone condition was compared with no-medication condition in SP(p=0.014 ; p=0.007). 2) For the sedative subscale ofBAES, VAS-C and BAC, repeated measures of ANOVA yielded nosignificant group by block interaction by either hot food preference or naltrexone administration. Conclusion : For those who prefer hot food, the effect of stimulative acute alcohol was suppressed by naltrexone. This result strongly suggests that naltrexone could prevent relapse more effectively in those who prefer hot food.