제2형 당뇨병 환자에서 복부지방 분포 변화와 Rosiglitazone 치료 효과간의 관계

허규연 연세대학교 대학원 2003 국내석사

Rosiglitazone은 thiazolidinedione(TZD)계 약물로, peroxisome proliferator-activated receptor-γ(PPAR-γ) 핵수용체에 작용하여 인슐린 저항성과 관련된 여러 가지 대사장애를 개선시킬 수 있는 약물로 알려져 있다. 본 연구의 목적은 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 rosiglitazone의 혈당강하 효과와 복부지방 분포의 변화 간에 어떠한 관계가 있는지 알아보고자 함이다. 기존에 rosiglitazone등 TZD계열의 약물을 제외한 다른 경구 혈당 강하제나 인슐린으로 비교적 안정적으로 혈당 조절을 하고 있었던 제 2형 당뇨병 환자 173명(남자 111명, 여자 62명)에게 rosiglitazone(4 mg/day)을 추가로 복용하게 하였다. Rosiglitazone은 12주간 투여하였고, 투여 전후에 초음파로 복부지방 분포를 측정하였다. 초음파 정지 영상에서 피하지방 두께 (subcutaneous fat thickness, SFT)와 내장지방 두께(visceral fat thickness, VFT)를 측정하였다. Rosiglitazone 12주 치료 후 혈당과 인슐린 저항성은 개선되었고, 체중은 증가하였다. 복부 초음파 측정 결과, rosiglitazone 투여 후 피하지방 두께는 9.6% 증가하였고 내장지방 두께/피하지방 두께 비율은 감소하였으나, 내장지방 두께는 변화가 없었다. Rosiglitazone 투여 후 공복혈당의 변화량(%)과 당화 혈색소의 변화량(%)은 피하지방 두께 증가 (r=-0.327, p<0.001; r=-0.353, p<0.001, respectively) 혹은 체중 증가 (r=-0.316, p<0.001; r=-0.327, p<0.001, respectively)와 반비례 관계가 있었다. 다중 회귀분석결과, 피하지방 두께의 변화가 공복혈당(p=0.019)이나 당화 혈색소(p=0.010)의 개선과 관련이 있었다. 또, 다중 로지스틱 회귀분석 결과, rosiglitazone 투여 전 공복 혈당(p=0.007) 및 당화 혈색소(p=0.018), 초기 내장지방 두께(p=0.002), 피하지방 두께의 변화량(p=0.005) 그리고 내장지방 두께의 변화량(p=0.008) 등이 rosiglitazone의 치료 효과에 영향을 주는 요인, 또는 반응도를 예측할 수 있는 인자임을 알 수 있었다. 결론적으로, 피하지방 두께나 체중이 더 많이 증가한 군에서 rosiglitazone 투여로 인한 혈당 개선 효과가 더 좋음을 알 수 있었다. We investigated the inter-relation between the hypoglycemic effects of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ ligand and the changes of regional adiposity in type 2 diabetic patients. We added rosiglitazone (4 mg/day) to 173 diabetic patients (111 males and 62 females) already taking a stable dose of conventional antidiabetic medication except PPAR-γ lignads. Distribution of body fat was assessed by ultrasonography at baseline and repeated after 12 weeks. On ultrasonographic images, subcutaneous fat and visceral fat thickness (SFT and VFT, respectively) were measured. Rosiglitazone treatment significantly improved glycemic control and insulin sensitivity, and resulted in weight gain. In ultrasonographic findings, rosiglitazone treatment increased SFT by 9.6% and decreased VFT/SFT ratio, but did not alter VFT. The percent changes in fasting plasma glucose (FPG) and HbA1c concentrations after treatment were inversely correlated with the increase in SFT(r=-0.327 and r=-0.353, p<0.001, respectively) and/or body weight(r=-0.316, p<0.001 and r=-0.327, p<0.001). The group with the greater increase in SFT or body weight showed better glycemic control after treatment. By multiple regression analysis, the change in SFT was related with improvements of fasting plasma glucose (p=0.019) and HbA1c(p=0.010). Multiple logistic regression analysis revealed that baseline fasting plasma glucose(p=0.007) and HbA1c(p=0.018), baseline VFT(p=0.002), and the changes of SFT (p=0.005) andVFT (p=0.008) were independent predictors of response to rosiglitazone treatment. The present findings suggest that PPAR-γagonist significantly increased subcutaneous fat mass, but did not alter visceral fat mass, and that the hypoglycemic effect of PPAR-γ agonist was closely correlated with the increase in body weight, especially subcutaneous fat mass. In contrast, the reduction in the visceral fat mass may be the prime determinant to improve dyslipidemia.

Rosiglitazone protects against alcohol toxicity in non alcoholic fatty liver

정태우 Graduate School, Yonsei University 2007 국내박사

Rosiglitazone, a peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)-γ agonist and originally developed as an anti-diabetic agent, have been known to have a protective effect against alcoholic toxicity in patients with non-alcoholic fatty liver. To investigate the underlying mechanisms of this protective effects of rosiglitazone, several in vitro experiments including the measurement of cell viability, mitochondrial aldehyde dehydrogenase (ALD2) expression, anti-oxidant enzymes activities, the mitochondrial apoptotic cascades and in vivo experiments including histopathologic examinations of liver by hematoxylin & eosin and TUNEL staining and blood chemistry were performed. We found that ALD2 and anti-oxidant enzymes expressions were inhibited in HepG2 cells under hyperlipidemic condition, and rosiglitazone reversed the expression of these genes. Sole acetaldehyde and acetaldehyde-free fatty acids (FFAs) impaired both ALD2 and anti-oxidant enzymes expressions. However, these conditions were reversed by rosiglitazone treatment indicating that rosiglitazone may regulate ALD2 and anti-oxidant enzymes in HepG2 cells. It also prevented apoptotic cascades including Bax and Bcl-2 ratio, cytochrome c release, and caspase-3 activation. In in vivo experiment, we found that high fat diet and alcohol-induced aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, triglycerides, free fatty acids, and total bilirubin were significantly decreased and hepatic apoptosis was prevented by rosiglitazone treatment. Finally, we propose that rosiglitazone treatment may provide therapeutic strategy for the prevention of alcohol toxicity in non-alcoholic fatty liver via recovery of ALD2 and anti-oxidant enzymes. Peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)-γ agonist인 rosiglitazone은 혈당 조절 작용 외에 항염증, 활성산소 생성 억제와 세포 사멸을 억제하는 효과를 지닌 것으로 알려져 있다. 본 연구에서 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay, 세포사멸에 관련한 유전자 발현양상 확인, 그리고 간의 조직소견과 TUNEL 분석에 의한 세포사멸 측정을 통하여 rosiglitazone의 알코올에 의한 비알코올성 지방 간 손상방지 기전을 분석하였다.세포 실험인 경우, 고지방상태의 간세포 (HepG2)에서 아세트알데하이드를 무독화시키는 mitochondrial aldehyde dehydrogenase (ALD2)와 항 산화효소의 발현이 감소된 것을 rosiglitazone의 처리에 의한 ALD2와 항 산화 효소의 회복을 확인하였다. 아세트알데하이드 단독투여와, 고지방과 아세트알데하이드 동시 투여 모두 ALD2, 항 산화효소의 감소를 유발하였고 rosiglitazone의 처리로 인한 회복을 확인하였다. 동물실험인 경우, Rosiglitazone을 투여한 군의 혈액을 분석한 결과 고지방식과 에탄올로 인하여 높아진 혈중 aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, 중성지방, 유리지방산, 총 bilirubin의 농도의 감소를 확인하였고, 각 군 간의 조직소견을 분석하였을 때 고지방식과 에탄올로 인한 지방간의 호전과 간세포사멸의 감소를 관찰하였다.위와 같은 연구결과로 rosiglitazone의 사용은 지방간 상태에서 알코올 독성을 완화하는 작용을 지니고 있는 것을 확인 하였고 이에는 ALD2와 항 산화효소의 발현 유도가 한 기전이라고 사료된다.

Rosiglitazone inhibits proliferation of renal proximal tubular cells via down-regulation of ERK and Akt : 신장근위세포에서 ERK와 Akt의 하향조절을 통한 Rosiglitazone의 세포증식억제에 관한 연구

Im Jeong Choi 부산대학교 2009 국내박사

Rosiglitazone has been reported to exert the protective effect against acute renal failure in animal models. However, the underlying mechanisms by which it protects the damaged kidney cells are poorly understood. The present study was therefore undertaken to examine the effect of rosiglitazone on cell proliferation and to determine its molecular mechanism in opossum kidney (OK) cells, an established renal proximal tubular cell line. Rosiglitazone treatment inhibited cell proliferation in a dose- and time-dependent manner and such effects were not associated with induction of cell death. The anti-proliferative effect of rosiglitazone was accompanied by the cell cycle arrest at the G1 phase. Western blot analysis data showed that rosiglitazone treatment caused down-regulation of extracellular signal-regulated kinase (ERK) and Akt pathway. Transfection of constitutively active forms of MEK (an upstream kinase of ERK) and Akt prevented the proliferation inhibition and the cell cycle arrest by rosiglitazone. Reactive oxygen species generation and caspase activation were not involved in the anti-proliferative effect of rosiglitazone. Taken together, these data suggest that rosiglitazone induces inhibition of cell proliferation through ERK and Akt-dependent cell cycle arrest at the G1 phase. The cell cycle arrest by rosiglitazone may play a protective role in kidney cells by preventing injured cells from progressing in the cell cycle.

제2형 당뇨병 환자에서 ROSIGLITAZONE 의 안전성 및 유효성 평가

공경희 숙명여자대학교 임상약학대학원 2003 국내석사

Background: Rosiglitazone , a member of the thiazolidinedione class of antidiabetic agents, improves glycemic control by improving insulin sensitivity in skeletal muscle, liver and adipose tissue. It has a structural and pharmacologic similarity with troglitazone, which has been associated with fatal hepatotoxicity and withdrawn from use. Therefore, periodic liver function tests are recommended(prior to therapy, every 2 months for 1 year, then periodically).One of concerns about the use of new thiazolidinediones is whether the liver toxicity observed with troglitazone is molecule-specific or a class effect. Objective:This study evaluated the appropriateness of LFT monitoring and liver abnormalities in use of rosiglitazone and the effects of rosiglitazone on glycemic control and blood lipid levels in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods: This study was carried out with a retrospective chart review of 340 patients who received rosiglitazone over a six-month periods during the period from March, 2001, to March, 2003. Information including demographics, concomitant medication and disease, frequency of LFT monitoring and liver enzyme levels were collected. The HbA1c, fasting plasma glucose, post prandial glucose, total cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, triglyceride levels were collected at baseline and at 3, 6, 9, 12 months. Results: The percentage of patients with LFT monitoring at baseline was 52.9%. Only 2.4% of patients underwent at appropriate intervals during the first year following initiation of treatment. ALT values were greater than 3 times the upper limit of the reference range in 6 of 340 patients(1.76%). Out of 138 patients with normal baseline ALT values, one(0.7%) showed ALT> 3 x ULRR. Mean FPG and HbA1c levels decreased significantly from baseline in the rosiglitazone plus sulfonylurea group(-36mg/dL, -0.7% to -1.04%; p<0.0001) and rosiglitazone plus sulfonylurea plus metformin group(36mg/dL, -1.02% to -1.44%: p<0.0001). Conclusions: The majority of patients did not have LFT monitoring at intervals consistent with published guidelines. The causality of rosiglitazone in inducing liver abnormalities could not be identified because of several confounding factors(fatty liver, previous liver disease etc). Rosiglitazone combination therapy was associated with beneficial effects on glycemic control. Further prospective studies will be needed to confirm liver toxicity and additional benefit on glycemic control. 연구배경: Rosiglitazone은 Thiazolidinedione계열의 새로운 제2형 당뇨병 치료제로 간, 골격근, 지방조직에서 인슐린 저항성을 개선시켜 혈당강하 작용을 나타내며, 또한 혈중 지질 농도에도 영향을 준다. 그러나 Thiazolidinedione계열의 첫 승인 약물인 troglitazone이 간독성 부작용으로 인해 2000년 판매 중단되어 같은 계열의 약물인 rosiglitazone의 사용에 있어 hepatotoxicity와 관련하여 투여 전 후로 주기적인 liver function test monitoring이 제시되고 있다. 그러나 troglitazone의 hepatotoxicity가 과연 TZD계열 약물의 공통적인 부작용인가 하는 의문이 제기되고 있다. 목 적: Rosiglitazone의 LFT monitoring 적절성과 투여기간 동안의 liver enzyme의 변화 검토을 통한 안전성을 평가하고, rosiglitazone 병용요법의 혈당 및 혈중 지질농도에 대한 효과를 평가하고자 하였다. 방 법: 2001년 3월 이후 rosiglitazone을 6개월 이상 복용한 환자 340명의 의무기록을 후향적으로 조사하여 환자 기본정보, LFT monitoring frequency, liver enzyme level에 대한 자료를 수집하고, rosiglitazone과 sulfonylurea 병용 투여 환자 74명과 rosiglitazone과 sulfonylurea와 metformin을 병용 투여한 환자 41명에 대해 rosiglitazone 투여 전과 투여 후 3, 6, 9, 12개월째의 HbA1c, FPG, pp2hr, TC, HDL-C, TG, LDL-C 자료를 수집하여 평균변화를 관찰하였다. 결 과: Rosiglitazone 투여 전의 LFT monitoring 시행율은 52.9%, Follow-up LFT monitoring 적합율은 2.4%이었으며, 투여 전 투여제한 기준인 ALT 정상 상한치 2.5배 초과환자는 3명이었다. Follow-up중 ALT 정상상한치 3배 초과환자는 6명(1.76%)이었으며, 투여 전 정상 ALT환자에서의 ALT 정상 상한치 3배 초과환자는 1명(0.7%)이었다. 그러나 이들 환자의 경우 Fatty liver, 간질환 병력 등의 요인으로 인해 rosiglitazone과 hepatotoxicity와의 직접적인 연관성은 확인할 수 없었다. Rosiglitazone의 혈당 강하 효과에 있어 rosiglitazone과 sulfonylurea 병용요법군(-36mg/dL, -0.7% to -1.04%; p<0.0001)과 rosiglitazone과 sulfonylurea와 metformin 병용군(36mg/dL, -1.02% to -1.44%: p<0.0001)에서 투여 전에 비해 FPG, HbA1c의 유의한 평균 감소가 있었다. TC, HDL-C, TG, LDL-C은 두 군에서 통계적으로 유의하지 않은 불규칙한 증감을 나타냈다. 결 론: Hepatotoxicity에 대한 우려와 관련하여 제시되고 있는 rosiglitazone 투여 전 후의 LFT monitoring 시행율은 매우 낮았고, 투여기간 중의 ALT 상승과 관련하여 당뇨병 환자의 간질환 병력으로 인해 ALT 상승과 rosiglitazone의 직접적인 연관성은 확인할 수 없었으며, rosiglitazone의 병용요법은 혈당강하에 긍정적인 효과를 보였다.

Rosiglitazone reduces renal injury in lipopolysaccharide-induced sepsis mice model : Lipopolysaccharide로 유발한 패혈증 모델에서 Rosiglitazone의 신손상 보호 효과

이식 Graduate School of Chonbuk National University 2004 국내박사

Rosiglitazone는 peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ)의 agonist 이다. PPARγ agonist는 염증반응 매개물질과 adhesion molecule의 생성을 조절함으로써 항염증 효과를 보일 수 있다. 신장에서 세뇨관의 염증세포 침윤과 이에 따른 세뇨관 상피세포의 손상은 급성 염증 반응 시 매우 중요하다. 그러나 현재까지 신장 세뇨관에서의 PPARγ의 역할은 아직 명확히 밝혀진바 없다. 본 저자는 rosiglitazone이 lipopolysaccharide에 의해 유발된 마우스 패혈증 모델에서 tumor necrosis factor 알파 (TNF-α)와 interleukin 1 베타 (IL-1β)와 같은 염증 반응 매개물질의 생성과 신장 세뇨관 상피세포에서의 adhesion molecule의 발현을 억제하는지를 연구하였다. rosiglitazone을 전처치한 패혈증 모델에서 TNF-α와 IL-1β의 혈중 내 수치를 의의 있게 감소 시켰고 신장 세뇨관 상피세포와 간질에서 adhesion molecule인 ICAM-1과 VCAM-1의 발현을 의의 있게 감소 시켰다. 또한 rosiglitazone은 신장조직에서 염증세포인 대식세포의 침윤을 뚜렷이 감소 시켰다. 사람 신장 세뇨관 상피 배양세포에서도 TNF-α와 IL-1β의한 ICAM-1과 VCAM-1의 발현을 충분히 억제하였다. 이상의 결과로 볼 때 rosiglitazone은 패혈증 마우스 모델에서 TNF-α와 IL-1β의 혈중 내 수치를 낮추고 신장 세뇨관 상피세포에서 adhesion molecule의 발현과 염증세포의 침윤을 억제하는 것으로 보아 신장 보호 효과가 있을 것으로 사료 되었다. Thiazolidinediones, such as rosiglitazone, are agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ). PPARγ agonists may help to regulate inflammation by modulating the production of inflammatory mediators and adhesion molecules. Inflammatory cell infiltration at renal tubular sites and the associated tubular epithelial cell damage are very important events during acute renal inflammation. However, the role of PPARγ activation in renal tubular epithelial cells remains unclear. In this study, I examined whether administration of rosiglitazone in vivo inhibits lipopolysaccharide (LPS)-induced overproduction of host inflammatory mediators, such as tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and interleukin-1β (IL-1β), and reduces the expression of adhesion molecules in renal tubular epithelial cells. Rosiglitazone significantly decreased serum TNF-α and IL-1β levels during LPS-induced sepsis. Rosiglitazone also markedly reduced the expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in renal tubular epithelial cells and interstitium of LPS-treated mice. Pretreatment with rosiglitazone markedly reduced the infiltration of macrophages/monocytes in the renal tissue of LPS-treated mice. The expression of TCAM-1 and VCAM-1 induced by TNF-α or IL-1β was significantly decreased by rosiglitazone in cultured human renal tubular epithelial cells. All of these results suggest pretreatment with rosiglitazone inhibited the production of TNF-α and TL-1β and reduced adhesion molecule expression by the renal tubular epithelial cells in LPS-treated mice. In conclusion, the PPARγ agonist rosiglitazone may be useful for preventing or treating sepsis-induced acute renal failure.

Pioglitazone과 Rosiglitazone이 제2형 당뇨환자의 혈당조절 및 심혈관계 위험인자에 주는 효과에 대한 메타분석

이재경 숙명여자대학교 임상약학대학원 2008 국내석사

In patients with type 2 diabetes mellitus, all therapeutic options should be evaluated for their effect on cardiovascular risk factors, in addition to glycemic control. A meta-analysis of randomized controlled trial of pioglitazone and Rosiglitazone in patients with type 2 diabetes was conducted to evaluate the effects of each drug on glycemic control, lipids, blood pressure, and weight. In addition, this study was aimed to identify if there is ethnic difference in the effects between Asian and western patients by subgroup analysis. Among the randomized controlled trials of pioglitazone or rosiglitazone which had been published until February 2008, sixty-three randomized controlled trials that were eligible for the inclusion/exclusion criteria were collected. For quantitative meta-analysis, the weighted pooled effect sizes and their 95% confidence intervals were calculated by fixed effect model and random effect model. The results of this study are as follows. First, the effects of pioglitazone on the cardiovascular risk factors were mostly positive. Pioglitazone significantly lowered fasting plasma glucose and triglyceride level and increased high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) level. Some negative effects were also observed when the administration dose was more than 30mg, which were increase of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and total cholesterol level, and weight gain. There was no improvement of the effects when administration dose was increased from 30mg to 45mg. Second, rosiglitazone significantly lowered hemoglobin A1C level and fasting plasma glucose, on the other hand, it increased all kinds of lipids (HDL, LDL, TG, total cholesterol), and demonstrated neutral effect on blood pressure and weight. The overall effect sizes were higher when the administration dose was 8mg than when it was 4mg, which shows that the therapeutic effects increased with dose increasing. Third, when the effects of the two thiazolidinediones were compared, glucose lowering effect was higher in rosiglitazone. Pioglitazone produced a more favorable lipid profile. Both thiazolidinediones demonstrated similar increases in body weight. And the effect on blood pressure was slightly higher in pioglitazone. Fourth, the effects of pioglitazone on the cardiovascular risk factors in two different ethnic groups were compared. The pooled effect sizes of both group administered 15mg of pioglitazone were very similar in all parameters. And when the effects of pioglitazone in western patients group at dose of 30mg and Asian patients group at dose of 15mg were compared, the overall effects sizes of almost all parameters including blood glucose level were higher in western patients group than that of Asian patients group. Therefore, we could conclude that the effects of pioglitazone on the cardiovascular risk factors are almost same in different ethnic groups. Fifth, in comparison of the effects on the cardiovascular risk factors of rosiglitazone in the two ethnic groups, the pooled effect sizes of Asian patients group administered 4mg were higher than western patients group administered the same dose. Furthermore, in comparison of the effect sizes of Asian patients group administered 4mg and western patients group administered 8mg, the effect sizes were rather similar than they administered the same dose. Consequently, we evaluated that effects of rosiglitazone on the cardiovascular risk factors varies with ethnic difference. However, the results above are partially different, as it is generally known as before in Korea, Therefore, a large, high-quality, direct comparative clinical trial including all kinds of ethnic group is needed to confirm this results. One of the meanings of this study is that it provides information for choosing the appropriate TZD for patients according to their lipid level by showing that the two TZD drugs have differences in their effects on the cardiovascular risk factors in type 2 diabetic patients. In addition, this study is meaningful as the first trial to identify the ethnic difference in TZD drugs’ effects by applying meta-analysis method. Well-designed head-to-head comparative trials as well as long-term cardiovascular outcome studies should be conducted in order to accurately determine the various effects of the two thiazolidinediones including their effects on different ethnic groups. 본 연구는 pioglitazone과 rosiglitazone의 임상시험 논문을 고찰하여 각 약물이 제2형 당뇨환자의 혈당 및 심혈관계 위험인자(총 콜레스테롤, LDL, HDL, 중성지방, 혈압, 체중 등)에 미치는 효과를 항목별로 비교하여 평가하고자 시행하였다. 또한, 인종별 소그룹 분석을 통해 약물의 효과가 동양인과 서양인에서 차이가 있는지를 밝히는 것을 목적으로 하였다. 2008년 2월까지 출판된 pioglitazone과 rosiglitazone의 국내?외 임상시험 논문 중 선정기준에 적합한 63편의 논문을 수집하여 혈당, 지질, 혈압과 체중 등의 심혈관계 위험인자 관련 논문에 한하여 계량적 메타분석을 시행하였다. 연구결과는 다음과 같다. 첫째, Pioglitazone 이 심혈관계 위험인자에 미치는 효과는 혈당치와 triglyceride가 크게 감소되고 HDL은 증가한다는 점, 그리고 SBP와 DBP가 모두 감소된다는 점에서 긍정적이었다. 부정적인 효과로는 30mg 이상 투여 시의total cholesterol증가와 LDL의 상승, 체중증가 등이 있었다. 그리고 30mg에서 45mg로의 용량 증가에 따른 효과크기의 개선은 관찰되지 않았다. 둘째, Rosiglitazone투여 시에는 모든 용량에서 HbA1C와 혈당치가 뚜렷한 감소를 보인 반면, 혈중지질(TC, LDL, TG, HDL)이 모두 증가하였다. 그리고 pioglitazone과 마찬가지로 SBP와 DBP의 감소 및 체중증가가 관찰되었다. 이들 통합효과크기는 4mg 투여 시보다 8mg 투여 시에 증가하는 것으로 나타나, 투여용량 증가 시 그 효과가 커짐을 알 수 있었다. 셋째, 저용량과 고용량 모두에서 혈당강하효과는 rosiglitazone이 다소 컸던 반면, 지질조절에 대한 효과는 pioglitazone이 더욱 좋은 것으로 평가하였다. 그리고 체중증가의 정도는 두 약제가 비슷했으며, 혈압강하 효과는 pioglitazone에서 다소 컸다. 넷째, Pioglitazone의 심혈관계 위험인자에 미치는 효과에 대한 인종차이 비교에서 서양인 15mg투여 군과 동양인 15mg투여 군은 그 효과크기가 모든 변수에서 상당히 유사했다. 그리고 서양인 30mg투여 군과 동양인 15mg투여 군의 비교에서는 혈당치를 포함한 거의 모든 측정변수에서 전반적인 효과크기가 서양인30mg 투여 군에서 크게 나타나, pioglitazone은 인종에 따른 약물효과 차이가 거의 없다고 평가했다. 다섯째, Rosiglitazone의 인종별 약물 효과 비교를 위해 서양인 4mg 투여 군과 동양인 4mg 투여 군의 효과크기를 비교한 결과, 모든 변수에서 동양인의 통합효과크기가 큰 것으로 나타났다. 그리고 서양인 8mg 투여 군과 동양인 4mg 투여 군의 비교에서는 모든 변수의 통합효과크기가 오히려 동일용량 투여시보다 비슷한 경향을 보였다. 따라서 rosiglitazone은 인종에 따른 약물효과의 차이가 있을 수 있다고 보았다. 다만, 위에서 pioglitazone과 rosiglitazone의 효과에 있어서의 인종차이를 살펴 본 결과는 현재 국내에서 일반적으로 알려져 있는 바와는 다르므로 정확한 내용을 알기 위해서는 모든 인종군을 대상으로 한 보다 질 높은 대규모 임상시험이 반드시 수행되어야 할 것으로 보인다. 이 연구는 두 TZD약물이 당뇨 환자의 심혈관계 위험인자에 미치는 효과에 있어서 그 차이점을 함께 제시함으로써 개별 환자의 혈중 지질농도에 따른 적절한 약제의 선택을 가능하게 했다는 점에서 그 의의를 찾을 수 있다. 또한 메타분석방법을 적용하여 TZD 약물의 인종별 효과차이를 밝히고자 한 첫 시도로서도 의미가 있다고 하겠다. 하지만, TZD 약물의 여러 가지 효과와 그 인종차이를 보다 정확하게 추정하기 위해서는 향후 동아시아인을 대상으로 한 보다 질 높은 임상시험이 선행되어야 할 것으로 보인다.

다낭성난소증후군환자에서 rosiglitazone 투여 후 인슐린 저항성 개선에 따른 SHBG, PPAR gene, adiponectin 및 IL-6의 변화

김경욱 연세대학교 대학원 2003 국내박사

다낭성난소증후군(polycystic ovary syndrome; PCOS)은 만성적인 무배란과 고안드로겐혈증을 특징으로 하며, 가임기 여성의 6-10%에서 발생하는 가장 흔한 여성 불임의 원인일 뿐 아니라, 젊은 여성에서 가장 흔한 내분비계 질환으로, PCOS 여성들의 50-80%에서 비만하고 다양한 정도의 인슐린 저항성을 보이며, 이러한 인슐린 저항성에 의해 제2형 당뇨병과 임신성 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증 및 죽상경화증의 위험성이 증가한다. 상당히 복합적인 병인을 가지고 있는 질환으로 인슐린저항성과 이에 따른 고인슐린혈증과 고안드로겐혈증 중 어떤 결함이 일차적 원인인지 확실하지 않으나, 많은 연구 결과들에서 인슐린이 당 수송과는 별도로 난소에 존재하는 인슐린 수용체를 통하여 난소의 안드로겐 생산을 자극하고 간에서 성호르몬 결합글로불린(sex hormone binding globulin: SHBG)을 감소시켜 혈중 유리테스토스테론의 농도를 증가시키면, 이렇게 증가된 안드로겐은 기질로 쓰여 부적절하게 조기에 고에스트로겐 환경을 조성하게 되어 난포의 발달을 억제하고, 미성숙 난포의 퇴화를 유도하는 기전으로 정리 해 볼 수 있겠다. 이러한 병인에 기초하여, 다낭성난소증후군의 치료는 식사요법과 적당량의 운동을 병행한 체중 조절과 인슐린저항성을 호전시키는 metformin이나 thiazolidinedione 계열의 약제를 고려한 각종 임상 연구 결과에서 인슐린 저항성의 개선과 성호르몬의 변화와 월경이상의 개선을 관찰할 수 있었으나, 그 상호 관련성의 실체나 기전에 관한 분자생물학적인 연구는 매우 적은 실정이다. 이에 본 연구에서는 가임기의 다낭성난소증후군 환자를 대상으로 rosiglitazone을 6개월간 투여하면서 신체 계측치, 총지방량, 인슐린 저항성을 나타내는 지표들과 adipocytokine의 혈중 그리고 지방조직에서의 발현 정도를 측정하여 인슐린 저항성의 개선 정도에 따라 배란 양상에 미치는 영향을 분자생물학적 기전의 면에서 알아보고자 하였다. 연세대학교 의과대학 영동세브란스병원 산부인과 외래에 내원하여 다낭성난소증후군으로 진단된 20세에서 35세 사이의 가임기 여성 30명을 대상으로 하여 내분비내과 외래에서 하루 4mg의 rosiglitazone을 6개월간 투여 받았다. 모든 대상 환자는 인위적인 체중 감소 식이 또는 운동 프로그램을 시행하지 않았다. 1개월 간격으로 외래 방문 할 때마다 환자의 신장, 체중, 허리 둘레 및 최종 월경일을 확인하였으며, 치료 전과 3개월 6개월 후에 10시간 이상 금식한 상태에서 채혈과 피하지방조직 생검(mini- subcutaneous liposuction method)을 시행 받았다. adiponectin과 leptin은 방사면역측정법(radioimmunoassay, RIA)으로 TNF-α와 IL-6는 효소 이용면역측정법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)으로 측정하였으며, 지방조직의 PPAR-γ, adiponectin, TNF-α, leptin의 발현 정도는 Northern blot analysis를 이용하여 측정하였다. SPSS 프로그램(SPSS/11.0)을 이용하여, Students paired & unpaired t-test, ANOVA test, Pearson linear correlation 및 multiple regression analysis를 통해 분석하였다. 대상 여성 30명 중에서 20명이 6개월간의 약물 복용 및 검사를 이행하였으며, 초반 3개월 중에 5명, 후반 3개월 중에 5명이 불순응으로 인하여 마치지 못하였다. rosiglitazone 6개월 치료 후에 체중(1.0kg, 2.1%), BMI (0.7kg/㎡, 2.2%), 체지방량(0.5kg, 5.1%) 및 허리둘레는 증가하였으며, 혈장 인슐린, HOMA-IR score 및 유리지방산은 치료 3개월 후에 의미있게 감소하였다(각각 7.4 vs. 5.5uU/mL, p<0.05, 1.6 vs. 1.2, p<0.05, 595.38 vs. 394.58 meq/L, p<0.05). 또한, 치료 3개월 후에 혈장 adiponectin(6.7 vs. 15.1ug/mL, p<0.01)과 지방조직의 PPAR-γ gene(0.4 vs. 0.7, p<0.05)의 발현이 의미있게 증가하였다. rosiglitazone 치료 평균 2.6개월(77.4일) 후에 21명(70%)의 환자에서 월경 회복을 관찰할 수 있었으며, 치료 3개월 후에 혈청 성호르몬 결합글로불린(36.4 vs. 42.4nmol/L, p<0.01)의 증가와 6개월 후에 유리테스토스테론(2.2 vs. 1.7pg/mL, p<0.05)의 감소가 통계학적 의의를 보였다. rosiglitazone 6개월 투여 후 HOMA-IR score가 50% 이상 감소한 군(IS)과 50% 미만 감소한 군(IR)으로 구분하여 IS군 모두(100%)에서 월경을 회복하였으며, IR군에서는 53%만이 월경 회복 소견을 보였고, rosiglitazone 3개월 투여 후 HOMA-IR의 감소와 SHBG의 증가로 의미있는 인슐린 저항성 개선 이후에 6개월 째 유리테스토스테론이 의미있는 감소 소견을 보여 고안드로겐혈증보다는 인슐린 저항성이 다낭성난소증후군의 일차적인 병인임을 확인할 수 있었다. 6개월간의 인슐린 저항성 개선 정도에 따라 두 군(IS군: IR군)으로 분류한 결과, Δ HOMA-IR score(-63.57, 38.99%, p<0.05), Δ SHBG(72.73, 11.88%, p<0.01), Δ free T(-63.79, 9.90%, p<0.01)에서 의미 있는 차이를 보였다. 한편, IR군을 월경 회복 여부에 따라 세분하여 6개월간의 변화량을 관찰한 결과 무월경군에서 오히려 ΔHOMA- IR의 개선과 ΔPPAR-γ gene의 발현 감소 및 ΔSHBG의 감소 소견을 보이고 있어 예상과 다른 HOMA-IR score에 대해서 보다는 SHBG 변화량에 대한 다변량회귀분석을 시행하여, 지방 조직 Δ PPAR-γ gene 발현의 변화(β_(1)=0.31,p<0.05)와 양의 상관관계, 혈장 Δadiponectn 변화(β_(2)=0.30, p<0.05)와 양의 상관관계 및 혈장 Δ leptin의 변화(β_(3)= -0.50, p<0.01)와는 음의 상관관계를 구할 수 있었다. 인슐린 저항성 개선 정도에 따른 두 군(IS군: IR군) 간에 adipocytokines의 변화량은 의미있는 차이를 보이지 않아, 각 인자의 변화량 간의 상관관계를 관찰하였을 때, adiponectin은 6개월간의 rosiglitazone투여 후에 그 농도가 의미있게 증가하였으며, 치료 전 농도는 체지방량, 허리둘레 및 HOMA-IR score와 음의 상관관계, SHBG와 양의 상관관계를 보이다가, rosiglitazone 투여 이후에는 그 관계가 역전되어 6개월 변화량은 체지방량 변화 %와 체질량지수 변화 %와 양의 상관관계, 유리 지방산 변화 %와 음의 상관관계를 보였으며, 오히려 IR군에서 높은 경향을 보이고 있어, 다낭성난소증후군 환자에서 adiponectin의 조절은 인슐린저항성 자체에 의해서 결정되지 않을 수도 있음을 유추하고 보상적인 반응의 맥락에서 이해할 수도 있겠다. IL-6는 6개월의 rosiglitazone 치료 후에 그 농도가 감소하는 경향을 보여주었으며, 치료 전 농도는 다른 인자와의 의미있는 관계를 보이지 않다가 rosiglitazone 투여 후 6개월 변화량은 오히려 HOMA-IR 변화량과 유리 지방산 변화량과 의미있는 음의 상관관계를 보였는데, IL- 6의 감소는 전반적으로는 인슐린 저항성의 개선에 기여하면서 지방분해를 유발하여 유리지방산의 에너지 이용을 촉진하는 양면성이 있어서 유리지방산의 감소에 따라 IL-6가 증가하며 증가된 IL-6는 난포의 면역 반응을 유발 하는데, 일부분 기여 할 수도 있음을 유추할 수 있겠다. 치료 전 임상적 특성을 살펴보았을 때 인슐린 저항성이 크게 개선되지 않은 IR군에서 오히려 체질량지수(26.62, 22.62kg/㎡, p<0.05), 체지방량, 허리 둘레, HOMA-IR score(2.69, 1.20, p<0.05) 및 혈청 leptin 농도가 의미있게 낮았으며, 혈청 adiponectin(4.83, 7.31ug/mL, p<0.05)은 증가되어 있어 외국의 보고와 달리 우리나라에서는 비만하지 않은 다낭성난소증후군 환자에서 약물에 대한 반응이 떨어졌으며, IR군에서 월경 회복 여부에 따라 세분하여 월경이 회복되지 않은 군에서 치료 전 체질량지수가 역시 낮은 경향을 보였으며, PPAR-γ gene 발현이 높은 경향을 보였다. Rosiglitazone을 중등도 비만인에게 최소한 3개월 투여하면서 HOMA-IR score의 평균 10% 이상 감소 소견과 SHBG의 평균 40% 이상 증가 소견이 월경 회복을 예측하는 인자로 이용할 수 있음을 본 연구를 통하여 제시할 수 있으나, 좀 더 대규모의 연구가 필요하겠으며, 비만하지 않은 다낭성난소증후군 환자의 병인에 대해서도 좀 더 다각적인 연구가 필요하겠다. Characterized by chronic anovulation and hyperandrogenism, Polycystic Ovary Syndrome(PCOS) is a common endocrine disorder, affecting 6% to 10% of women of reproductive age. At least 50% of women with PCOS are obese. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia are intrinsic features of the disorder. PCOS is also associated with an increased risk for type 2DM, hypertension, dyslipidemia and cardiovascular disease. The etiology of PCO is complex and incompletely understood. Accumulating data conclude that hyperinsulinemia and hyperandrogenemia are hormonal abnormalities, which disturb ovarian function. Contrary to the classical target tissues (muscles, liver, adipose tissues) of insulin action that have become resistant to insulin, the ovaries remain responsive to insulin throughout the interaction of its own receptor. So, excess insulin is capable of stimulating steroidgenesis and excessive androgen from the theca cell system. Reduction of hepatic sex hormone binding globulin (SHBG) production by insulin and the increase of unbound fraction of testosterone constitutes an important additional mechanism. This excess of androgens substrate leads to prematurely hyperestrogenic milieu in the developing follicle. It brings about inappropriate advancement of granulosa cell differentiation causing arrest of the follicle growth. Reduction of hyperinsulinemia appears of to be the key factor for the treatment of PCO. So, the use of insulin sensitizing drug seems reasonable. However, the study on the molecular pathogenesis between insulin resistance and ovulatory performance is few, the present study was thus undertaken to evaluate the effects of rosiglitazone on adipocytokines, PPAR-γ gene expression, SHBG and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome to the degree of impro vement of insulin resistance. Thirty women between ages of 20 and 35 yr, diagnosed PCOS, were recruited from the outpatient clinics of the Yonsei University Hospital, Korea. Each subject took a 4mg tablet rosiglitazone daily for 6 months. Subjects were put on a weight-maintaining diet and were allowed ad libitum activity without new exercise program. Body weight, height, waist circumference, menstrual pattern and side-effects were measured at each monthly out-patient visit. Blood sampling and abdominal subcutaneous adipose tissue biopsy through percutaneous mini-liposuction method were taken every 3 month. The expressions of PPAR-γ gene and adipocytokines of adipose tissue were measured by Northern blot analysis. The SPSS package was used for statistical analyses. Twenty subjects completed the protocol. Ten subjects (5 during early 3 months & 5 during later 3 months) declined to participate because noncompliance with test procedures. The mean weight(1.0kg, 2.1%), BMI(0.7kg/㎡, 2.2%), total body fat(0.5kg, 5.1%), waist circumference of subjects treated with 6 months-rosiglitazone, tended to increase comparing the values at baseline. During 3 month treatment, there were a significant decrease in insulin, HOMA score(1.6 vs. 1.3, p<0.05), and free fatty acid(595.38 vs. 394.58 meq/L, p< 0.05) and a significant increase in adiponectin (6.7 vs. 15.1ug/mL, p<0.01) and PPAR-γ gene expression(0.4 vs. 0.7 p<0.05). Regular menstration was resumed after mean 2.6month(77.4 days) rosiglitazone treatment in 21 subjects(70%). At the end of the study, there were significant changes in SHBG(36.4 vs. 43.4nmol/L, p<0.01) and free testoterone(2.2 vs. 1.7pg/mL p<0.05). Women were classified HOMA >50% reduction group(IS, n=5) and HOMA <50% reductiongroup(IR, n=15) as reducing HOMA score of 6months than baseling level. Regular menstration was resumed in 5 subjects(100%) of IS group and 8 subjects(53%) in IR group and the significant. decrease of free testosterone at 6 month after significant changes of HOMA and SHBG from 3 nonth, which showed insulin resistance was a primary role in this studyt. By unpaired t-test, % changes of parameters between 6 month and basal level were compared in 2 groups(IS: IR). There were significant differences in Δ HOMA IR(-63.57, 38.99%, p<0.05), Δ SHBG(72.73, 11.88%, p<0.01) and Δ free T(-63.79, 9.90%, p<0.01). Furthermore classifying IR group into IR-MR(menstraion resumed) and IR-MNR(menstraion not resumed), IR-MR group had more decrease in ΔHOMA-IR score (ie, improvement of HOMA), ΔPPAR gene expression and ΔSHBG. Thus ΔSHBG was a meaningful marker of insulin resistance and ovulatory performance in IR group. SHBG was negatively correlated with BMI, total body fat % & waist circumference and positively correlated with adiponectin. By multiple regression analysis, we got this equation, ΔSHBG= -22.34+0.31 ΔPPAR-γ gene±0.30 Δadiponectin+(-0.50) Δleptin(r=1.00, β_(1)=0.31±0.01, p< 0.05, β_(2)=0.30±0.01, p<0.05, β_(3)= -0.50±0.01,, p<0.01). There were no significant differences in adipocytokines(adipnectin, IL-6, TNF-α, leptin) between IS and IR group. So we have seen correlations in changes between 6 month and basal concentration of parameters. There was a significant increase in adiponectin after 6months rosiglitazone treatment. And basal adiponectin concentration was negatively correlated with total body fat, waist circumference and HOMA-IR score and positively correlated with SHBG. Inversely,Δadiponectin concentration during rosiglitazone treatment was positively correlated with Δtotal body fat and ΔBMI and negatively correlated with Δfree fatty acid. Rather, Δadiponectin concentration tended to be higher in IR group. In the control of adiponectin levels in PCOS women, insulin sensitivity per se is unlikely to play a pivotal role. The levels of adiponectin might be the expression of a counter-regulatory or compensatory response. There was a decreasing tendency in IL-6 after 6M rosiglitazone treatment. Rather, ΔIL-6 concentration was negatively correlated with ΔHOMA-IR and Δfree fatty acid. IL-6 appears to increase energy expenditure at both the level of the CNS and periphery and are involved in follicular development as proinflammatory cytokines. So, as free fatty acid decreases, the increase of Δ IL-6 may be involved in immune reaction of follicular development. To determine which factors might be predictive of response to treatment, we compred basal characteristics between IS:IR group. Patients in IR group were less obese (BMI: 26.6, 22.6kg/㎡, total body fat %: 35.6, 30.7%, leptin: 13.3, 5.8ng/mL, p<0.05) and had higher adiponectin levels(4.83, 7.31ug/mL, p<0.05) than IS group. Further study will be needed in the pathophysiology of non obese PCO patients. In summary, rosiglitazone therapy resulted in improvements in insulin sen- sitivity and ovulation in PCOS women. These changes occurred with minimal weight gain. The changes of adipose tissue PPAR-γ gene expression, plasma adiponectin, free fatty acid, IL-6, SHBG, and free testosterone may be the metabolic mediator of these results. A more complete understanding of the pathophysiology of PCOS will await direct studies of the effects of exogenous adiponectin and IL-6 on the reproductive axis of women, including those of PCOS.

Simvastatin inhibits rosiglitazone-induced endothelial cell migration and vascular permeability through suppression of Akt phosphorylation

조봉준 Graduate School, Yonsei University 2011 국내박사

제 2형 당뇨병 환자에서 rosiglitazone이 혈장 지질 농도에 미치는 영향

도미영 연세대학교 대학원 2005 국내석사

Thiazolidinediones, which are selective ligands of the nuclear transcription factor peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-γ), have glucose-lowering effects mediated by decreasing insulin resistance and decreasing hepatic glucose production. By binding PPAR-γ, thiazolidinediones regulate gene expression involved in glucose and lipid metabolism. In addition to glucose-lowering effects, Thiazolidinediones, as an insulin sensitizer, can decrease blood pressure, microalbuminuria and inhibit platelet aggregation, as well as having antiinflammatory effects such as decreasing C-reactive protein. The exact mechanism of these effects is not completely demonstrated.Thiazolidinediones are widely used in the clinical practice for their beneficial effects, but some adverse effects that thiazolidinediones increase total cholesterol and LDL-cholesterol levels were reported. But most studies of the effects on plasma lipid profiles by rosiglitazone were conducted for several weeks. So the results may reflect the short-term effets. The purpose of our study is to investigate long-term effects of rosiglitazone on plasma lipid proflies.A total of 202 type 2 diabetes patients was treated with rosiglitazone (4mgday) for 18 months. We checked clinical and metabolic parameters, such as total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceride levels before and after treatment and analyzed the changes of lipid profiles and their corresponding factors.Total cholesterol levels increase during the first 3 months, but after 3 months they decrease serially and at 18 months, there are no statistical significant differences between baseline total cholesterol levels and total choleterol levels of 18 months. LDL-cholesterol levels increase during the first 3 months, but after 3 months they decrease serially and at 15 months, there are no statistical significant differences between baseline LDL-cholesterol levels and LDL-choleterol levels of 15 months. HDL-cholesterol levels increase serially and at first 3 months, there are statistical significant differences between baseline HDL-cholesterol levels and HDL-cholesterol levels of 3 months. Triglyceride levels increase during the first 3 months, but after 3 months they decrease serially. In the first 3 months, the persons who have the more severe dyslipidemia have the more beneficial effects on plasma lipid profiles.In conclusions, total cholesterol levels and LDL-cholesterol levels increase transiently in the early period of treatment with rosiglitazone, but in the longer period of treatment, total cholesterol levels and LDL-cholesterol levels decrease and HDL-choleterol levels increase serially. So rosiglitazone has favaroable effects on plasma lipid profiles and favorable effects of rosiglitazone on dyslipidemia seem to appear after somewhat a longer treatment term. Hence, longterm treatment with rosiglitazone in patients with type 2 diabetes has beneficial effects on plasma lipid profiles. Thiazolidinediones은 인슐린 저항성을 감소시키고, 간에서 포도당 생합성을 억제하는 경구혈당강하제로, peroxisome proliferator- activated receptor gamma(PPAR-γ)에 결합하여 포도당 및 지질 대사에 영향을 주는 유전자의 전사를 조절하여 생리적인 반응을 나타낸다. 인슐린 감작제로서의 thiazolidinediones는 혈당을 강하시키는 효과 이외에도 혈압을 감소시키며, dyslipidemia을 개선하고, 혈소판 응집과 미세알부민뇨를 감소시키며, 혈장 C-reactive protein을 감소시키는 등의 항염증성 효과도 있다. 이러한 효과의 연관성에 대한 정확한 기전은 아직 완전히 밝혀져 있지는 않다. 이렇듯 thiazolidinedione은 이러한 이로운 효과로 임상에서 널리 사용되고 있지만 이외에도 혈장 지질에 대해서는 총 콜레스테롤과 LDL-cholesterol 농도를 증가시킨다는 부정적인 효과도 보고되었다. 그러나 rosiglitazone의 혈장 지질에 대한 대부분의 연구들은 8주에서 26주의 단기간 동안의 결과를 분석하였다. 따라서 이 연구의 목적은 rosiglitazone을 18개월 장기간 투약한 환자를 대상으로 혈장 지질 농도의 변화를 알아보고 관련인자들을 분석하고자 하였다.제 2형 당뇨병으로 진단된 202명의 환자에게 rosiglitazone(4mgd)을 투여전과 투여 후 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월의 혈장 총 콜레스테롤, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol 및 중성지방 농도를 측정하였다.총 콜레스테롤치는 rosiglitazone 투여 후 3개월까지는 증가 추세를 보이다가 이후 감소하기 시작하여 18개월째는 초기 값과 차이가 없었다. LDL-cholesterol치는 rosiglitazone 투여 후 3개월까지는 증가 추세를 보이다가 이후 감소하기 시작하여 15개월부터는 초기 값과 차이가 없었다. HDL-cholesterol치는 3개월째부터 초기 값과 비교하여 의미 있게 증가하였고 이후 계속적인 증가 추세를 보였다. Rosiglitazone 투여 후 중성지방 수치의 변화는 3개월째까지는 증가하다가 이후 감소하는 추세를 보였다. 첫 3개월동안 지질변화에 있어서는 초기 이상지혈증이 심할수록 지질개선에 더 효과를 본 것으로 나타났다.종합하면 rosiglitazone의 투여는 단기적으로 총 콜레스테롤치과 LDL-cholesterol치를 상승시키지만 장기적으로 감소시키는 효과가 있고, HDL- cholesterol치는 지속적으로 증가하여 18개월까지 증가 상태가 지속되었다. 따라서 제 2형 당뇨병 환자에게 rosiglitazone을 장기적으로 투여했을 때 혈장 지질 변화에 긍정적인 효과가 있다고 판단된다.

(The) effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and midthigh low density muscle in patients with type 2 diabetes

남주영 Graduate School, Yonsei University 2004 국내석사

We examined the effect of three months of rosiglitazone treatment (4mg, daily) on insulin sensitivity, abdominal and midthigh fat distribution and plasma concentrations of adipocytokines such as adiponectin, leptin and resistin in patients with type 2 diabetes. Forty-two type 2 diabetic patients (age: 32-70 years old, BMI 17.48-32.55 kgm2, 15 women, 27 men) were enrolled in this study, and designed as rosiglitazone 4 mg, administered daily for 12 weeks. We assessed body composition, and measured the level of plasma adiponectin, leptin, resistin and various biochemical parameters.Twelve weeks of 4 mgday rosiglitazone treatment achieved significant increase in BMI from 24.83 ± 3.55 to 25.69 ± 3.44 kgm2 (p = 0.001), and abdominal subcutaneous adipose tissue area changed from 151.49 ± 75.22 to 177.00 ± 185.01 cm2 (p = 0.39). Abdominal visceral adipose tissue area decreased from 144.69 ± 65.57 to 129.39 ± 73.10 cm2 (p = 0.05). Cross-sectional area of low density muscle (LDM) at the midthigh increased from 23.09 ± 9.58 to 26.12 ± 8.24 cm2 (p = 0.009). Insulin resistance (IR, as measured using the Kitt) was improved (from 2.52 ± 0.98 to 2.85 ± 1.11 %min, p < 0.05). Plasma adiponectin levels increased from 5.58 ± 2.19 to 8.80 ± 3.02 µgmL (p < 0.01). Plasma leptin levels decreased but did not change significantly (7.47 ± 6.44 to 6.63 ± 4.06 pgmL, p = 0.10). Plasma resistin levels decreased from 3.23 ± 2.46 to 1.91 ± 1.93 µgmL (p < 0.01). In this study, we found that rosiglitazone treatment increased midthigh low density muscle area unexpectedly. But other factor rather than accumulation of fatty acid metabolite in skeletal muscle may be much more important with regard to change of insulin resistance with rosiglitazone treatment. It is also possible the effects of rosiglitazone on low density muscle may be different in Korean patients with type 2 DM. We also examined that rosiglitazone changed plasma level of adiponectin, leptin and resistin. 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 3개월 동안 rosiglitazone을 매일 4 mg을 투여하여 인슐린 저항성과 복부, 근육에서의 지방 분포의 변화, adiponectin, leptin, resistin 등의 adipocytokine 의 농도 변화에 미치는 영향을 알아보고자 하였다. 42명의 제 2형 당뇨병 환자(나이: 32세-70세. BM1: 17.48 - 32.55 kgm2, 15 명의 여자환자, 27 명의 남자환자)를 대상으로 하루 4 mg의 rosiglitazone을 12주간 투여하였다. 투여 전, 후에 체지방 분석과 혈청 adiponectin, leptin, resistin의 농도를 측정하였고 그 외에도 여러 생화학적 변수들을 측정하였다. 12주간의 rosiglitazone 투여 후 체질량지수는 24.83 ± 3.55 에서 25.69 ± 3.44 kgm2 로 의미 있게 증가하였고(p=0.001), 복부의 내장 지방은 144.69 ± 65.57 에서 129.39 ± 73.10 cm2 로 감소하였고, 피하 지방은 151.49 ± 75.22 에서 177.00 ± 185.01 cm2 로 증가하였으나 통계학적 의미는 없었다(p=0.39). 허벅지 중간 부위의 저밀도 근육량의 변화는 23.09 ± 9.58 에서 26.12 ± 8.24 cm2 으로 증가하였다(p=0.009). 인슐린 저항성은 Kitt를 이용하여 측정하였는데, 2.52 ± 0.98 에서 2.85 ± 1.11 %min 으로 의미있게 개선되었다(p < 0.05). 혈청 adiponectin은 5.58 ± 2.19 에서 8.80 ± 3.02 µgmL 으로 의미있게 증가하였으며(p < 0.01), leptin 농도는 감소하였으나 통계학적 의미는 없었다(7.47 ± 6.44 & 6.63 ± 4.06 pgmL, p=0.10). resistin의 농도는 3.23 ± 2.46 에서 1.91 ± 1.93 µgmL 으로 의미있게 감소하였다(p < 0.01). 본 연구에서는 rosiglitazone 투여로 저밀도 근육량이 증가하는 결과를 얻었으며 이는 기대했던 연구 결과와는 다른 것이다. 근육내 지방산의 대사 산물의 축적이 근육 조직에서의 인슐린 저항성의 주요 기전이며 rosiglitazone이 이를 감소시킴으로써 인슐린 저항성을 개선시킨다고 생각되어져 왔다. 저자의 연구결과를 토대로, 서양인보다 비교적 덜 비만한 한국인 제 2형 당뇨병 환자에 있어서 rosiglitazone의 효과가 서양인과는 다를 수 있다는 것을 유추할 수 있겠다. 또한 지방산의 대사 산물인 중성 지방의 근육 내 축적으로 저밀도 근육량이 증가하는 것은 인슐린 저항성의 한 현상에 불과하고 rosiglitazone의 근육 내 인슐린 저항성의 개선을 이루는 다른 기전이 존재 할 수 있다는 것을 유추할 수 있겠다.