Remifentanil can prevent the withdrawal movements due to the intravenous injection of rocuronium

최병인 Graduate School, Yonsei University 2007 국내석사

Background. There are high incidences of pain and pain induced withdrawal movements due to the intravenous injection of rocuronium. This study was conducted to evaluate the effect of pretreatment of remifentanil on the withdrawal movements due to the intravenous injection of rocuronium during the anesthetic induction.Methods. Ninety adults female patients undergoing thyroidectomy with general anesthesia were allocated to three Groups by double blind randomization. Each patient received one of three solutions of equal volume of 4 ml through a 20G intravenous cannula inserted into the forearm cephalic vein over 30 seconds: normal saline (N/S) (Group I, n=30, control), remifentanil 0.5 μg/kg in N/S (Group II, n=30) or remifentanil 1 μg/kg (Group III, n=30) in N/S. Thirty seconds after remifentanil administration, anesthesia was induced with IV thiopental 5 mg/kg at the injection rate of 0.5 ml/sec. Twenty seconds after thiopental injection, IV rocuronium 0.6 mg/kg was administered at the injection rate of 0.5 ml/sec and patients’ withdrawal movements were assessed. Mean arterial pressure and heart rate before and during the anesthetic induction were measured to clarify the effect of remifentanil on the cardiovascular response following by laryngoscopy and endotracheal intubation.Results. The incidence of withdrawal movements was significantly reduced in both of the remifentanil groups (3 and 0% in Group II and III, respectively) than in the control group (70%). Remifentanil in both of the remifentanil groups attenuated the increase in heart rate and MAP immediately after endotracheal intubation and 1 minute after intubation.Conclusion. The pretreatment with remifentanil in both 0.5 and 1.0 μg/kg of bolus doses dramatically prevented the withdrawal movements caused by the rocuronium injection, and effectively blunted the cardiovascular activation following by laryngoscopy and endotracheal intubation. 목적: 비교적 빠른 발현시간과 중등도의 효과지속 시간을 가지고 있는 rocuronium은 높은 빈도의 정주통과 이로 인한 회피반응을 유발시킨다. Remifentanil은 빠른 발현시간과 짧은 효과 지속시간을 갖는 μ-opioid 수용체 효현제로서, 본 연구에서는 임상에서 흔히 사용되는 일회정주용량인 1 μg/kg 또는 저혈량 상태나 고령환자에게 사용될 수 있는 0.5 μg/kg의 remifentanil 일회정주가 rocuronium으로 인한 회피반응과 마취 유도 시 후두경술과 기관내삽관에 따르는 심혈관계반응에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.방법: 전신마취하에 갑상선 수술을 시행받는 90명의 성인 여성을 대상으로 하였으다. 무작위 맹검법에 의해 30명씩 균등하게 세 군으로 할당하여, Group I은 생리식염수 4 ml, Group II와 III는 각각 0.5와 1 μg/kg의 remifentanil을 생리식염수로 희석하여 4 ml로 만들어 전완부 두부정맥에 거치된 20G의 도관에 30초에 걸쳐 정주하였다. Remifentanil 정주 30초 후에 thiopental 5 mg/kg을 0.5 ml/sec의 속도로 정주하면서 마취를 유도하였으며, thiopental 정주 20초 후에 rocuronium 0.6mg/kg을 0.5 ml/sec의 속도로 정주하면서 환자의 회피반응의 유무와 정도를 측정하였다. 또한 기관내삽관 전과 후의 혈압과 심박수를 측정하였다.결과: 회피반응의 빈도와 정도는 Group II, III에서 Group I에 비해 현저하게 낮았으며, 또한 Group II, III에서 Group I에 비해 후두경술과 기관내삽관에 따르는 혈압과 심박수의 증가가 약화되었다.결론: Remifentanil 1 μg/kg뿐만 아니라, remifentanil 0.5 μg/kg의 전투여도 rocuronium 정주에 따른 회피반응을 현저하게 감소시켰으며, 마취유도 시 후두경술과 기관내삽관에 따르는 혈압과 심박수의 증가를 약화시켜 혈역학적 안정성을 유지시키는데 효과가 있었다.

The effects of hyperglycemia on hypoxia-reoxygenation injury and remifentanil-preconditioning in cardiomyocytes

김소연 연세대학교 대학원 2012 국내박사

Remifentanil has been reported to havecardioprotective effects against the ischemia-reperfusion injury. However, it has also been reported that hyperglycemia attenuates this cardioprotective effects by remifentanil in diabetic rats in vivo. In this study, the in vitro effect of hyperglycemia on hypoxia-reoxygenation and remifentanil-preconditioning induced cardioprotection in isolated neonatal rat ventricular myocytes (NRVMs) was evaluated, in particular, regarding to apoptotic signaling pathways and Ca2+ homeostasis. NRVMs were cultured in medium containing 5.5 mM (normoglycemic condition) or 25.5 mM (hyperglycemic condition) of glucose for 16 h. Then, NRVMs in hypoxia-reoxygenation groups were exposed to 1 h of hypoxia and 5 h of reoxygenation with or without remifentanil-preconditioning at 1 ?M for 1 h. Under these conditions, cell viability and apoptosis activity were evaluated with MTT assay and caspase-3 assay, respectively. To elucidate the mechanisms of remifentanil-preconditioning, Ca2+ homeostasis and signaling components which govern cell survival/apoptotic pathways were assessed. Remifentanil-preconditioning significantly improved the viability of cardiomyocytes and prevented the increase of caspase-3 activity and Ca2+ overload after hypoxia-reoxygenation injury. In addition, decrease in Akt, ERK1/2, and Bcl-2, and the increase in Bax by hypoxia- reoxygenation were significantly attenuated by remifentanil-preconditioning. On the contrary, under hyperglycemic condition, the viability was partially reduced by hypoxia-reoxygenation and not affected by remifentanil-preconditioning. In addition, apoptotic activity, Ca2+ concentration and apoptotic kinases except Akt were not affected by either hypoxia-reoxygenation or remifentanil-preconditioning. Akt phosphorylation was decreased by hypoxia-reoxygenation but not restored by remifentanil-preconditioning. In conclusion, Remifentanil-preconditioning under normoglycemia renders NRVMs resistant to hypoxia-reoxygenation injury by inhibiting apoptosis and reducing the intracellular Ca2+ concentration. It is suggested that the mechanism of remifentanil preconditioning under normoglycemia involves modulation of Akt, ERK, Bcl-2 and Bax pathway. Under hyperglycemic condition, however, the protective effect of remifentanil preconditioning could not affirmatively evaluated because hyperglycemia itself mitigated hypoxia-reoxygenation injury in NRVMs. It is also suggested that hyperglycemia may reduce the protective effect of remifentanil-preconditioning associated with the Akt pathways because remifentanil preconditioning did not restore reduction of Akt activity under hyperglycemia.

(The) EC50 of remifentanil for minimizing the cardiovascular changes during head holder pinning in neurosurgery

Do, Wang-Seok 부산대학교 2012 국내석사

연구배경 : 신경외과 수술 중 두개고정을 위한 핀 장치를 거치하는 자극에 의해 대부분의 환자에서 혈압과 심박수가 증가한다. 이러한 혈역학적 변화는 두개강내압이 증가하거나 뇌혈관의 출혈성이 높은 환자에게 치명적일 수 있다. 따라서 과도한 혈압과 심박수의 상승을 막기 위해서 여러 가지 약물들이 사용되고 있다. 특히, 초단기 효과 시간을 가지는 remifentanil이 이러한 유해 자극에 의한 혈역학적 변화를 줄이기 위해서 많이 사용되어 왔다. 하지만 remifentanil도 과용되는 경우, 오히려 저혈압이나 서맥을 유발할 수 있다. 따라서 두개고정을 위한 핀 장치를 거치하는 자극에 의한 혈역학적 변화를 줄일 수 있는 적절한 remifentanil의 효과처 농도를 구하고자 하였다. 대상 및 방법 : ASA 신체등급Ⅰ,Ⅱ인 20-70세의 41명의 환자를 대상으로 하였다. 기관 내 삽관 시에는 propofol과 remifentanil을 각각 3 μg/ml과 3 ng/ml로 유지하였다. 두개고정 핀 거치 시에는 propofol 농도를 2 μg/ml으로 유지하였으며, remifentanil은 목표 농도로 유지하며 혈압과 심박동수 BIS를 관찰하였다. 연구 중 BIS 수치를 40~60으로 유지하였다. 각각의 remifentanil 농도에서 환자의 baseline과 두개고정 장치를 거치한 후 최고점의 중심동맥혈압과 심박동수를 서로 비교하였다. 최고점에서의 심박동수나 중심동맥혈압이 baseline보다 20%이상 증가하는 경우를 failure response group, 그렇지 않은 경우를 success response group으로 정하였다. Remifentanil의 효과처 농도는 3.55 ng/ml를 시작점으로 하였고, Up-Down method를 통해 remifentanil의 EC50과 probit analysis를 통하여 EC95를 구하였다. 결과 : 총 41명의 환자 중 2명의 환자를 제외한 39명의 환자가 연구에 포함되었고 반응에 따른 환자 군 간에 인구학적 유의한 차이는 없었다. Turning point estimator (TPE) 통하여 구한 결과 두개고정 핀 장치 거치 시 혈역학적 안정성 유지를 위한 remifentanil의 EC50은 2.19 ± 0.76 ng/ml (mean ± SD)였다. 또, probit analysis를 통해 구한 remifentanil의 EC50는 2.42 ng/ml (95% CI -0.62~4.66), EC95는 5.70 ng/ml (95% CI 4.02~67.53) 였다. 결론 : Propofol(2 μg/ml) 전정맥 마취를 시행하는 신경외과 수술에서 두개고정 핀 장치 거치 시 혈역학적 안정성 유지를 위한 remifentanil의 EC50은 TPE로 구한결과 2.19 ± 0.76 ng/ml였고, probit analysis로 구한 결과 EC50은 2.42 ng/ml (95% CI -0.62~4.66), EC95는 5.71 ng/ml (95% CI 4.02~67.53) 였다.

Effects of Total Intravenous Anesthesia with Remifentanil and Ketamine in Beagle Dogs : 비글견에서 Remifentanil과 Ketamine의 정맥내 병용마취에 관한 평가

최우식 경북대학교 대학원 2010 국내박사

The cardiopulmonary responses during total intravenous anaesthesia (TIVA) between remifentanil/propofol infusion and remifentanil/ketamine infusion in dogs were compared. In Experiment 1, variable ketamine infusion rate with fixed remifentanil infusion rate was evaluated for titrating ketamine infusion rate for obtaining the level of surgical anaesthesia. In Experiment 2, the cardiopulmonary responses of remifentanil/propofol infusion and remifentanil/ketamine infusion during total intravenous anaesthesia (TIVA) in dogs were compared. In Experiment 1, 15 adult beagle dogs were premedicated with acepromazine (0.1 mg kg-1, subcutaneously [SC]) and medetomidine (20 µg kg-1, intravenously [IV]), and anesthetized for 3 hr by constant-rate-infusion (CRI) of variable ketamine infusion rate of 0.075, 0.1 and 0.15 mg kg-1 min-1 with remifentanil (0.5 µg kg-1 min-1) (Group 1, Group 2 and Group 3, respectively). Hemodynamics, blood gas analysis and behavioral changes during recovery were measured. The level of anaesthesia was determined by toe-web clamping test. In Experiment 2, 14 healthy adult beagle dogs were premedicated with acepromazine (0.1 0.1 mg kg-1, SC) and medetomidine (20 µg kg-1, IV), and anesthetized for 3 hr with remifentanil (0.5 µg kg-1 min-1)/propofol (0.3 mg/kg/min) CRI (group ‘P’) or remifentanil/ketamine (0.1 mg g kg-1 min-1) CRI (group ‘K’), respectively. The test items were same with Experiment 1. In Experiment 1, three dogs in Group 1 showed positive response to pain stimulation. SAP in Group 3 significantly decreased when compared to Group 1. PaCO2 in Group 3 was significantly higher than in Group 2 and Group 3. pH in Group 3 significantly decreased when compared to Group 2 and Group 3. However, diastolic and mean arterial blood pressure, heart rate, respiratory rate, PaO2, SpO2, behavioral changes were not significantly changed. In Experiment 2, the level of surgical anaesthesia was maintained throughout the experiment in both groups. Systolic arterial pressure, mean arterial pressure, PaO2 and SpO2 in group ‘K’ were significantly higher than in group ‘P’, and were maintained near the normal ranges. In addition, PaCO2 in group ‘K’ was significantly lower than in group ‘P’. However, diastolic arterial pressure, heart rate and respiratory rate were not significantly differed. Mean extubation time from the end of infusion was significantly reduced in group ‘K’, but mean sitting time was significantly reduced in group ‘P’. Mean head-up time and mean walking time were not significantly differed. In group ‘K’, brief muscle rigidity, head waving and licking during recovery were observed. In conclusion, infusion rate of ketamine (0.1 mg/kg/min) with remifentanil (0.5 µg/kg/min) is an appropriate for obtaining the surgical anaesthesia. In Experiment 2, these results showed that group ‘K’ had better cardiopulmonary function than group ‘P’. That is, remifentanil/ketamine infusion is better TIVA protocol than remifentanil/propofol infusion for 3 hr surgery. 비글견에서 remifentanil/ketamine 점적 투여 병용마취법과 remifentanil/propofol 점적 투여 병용마취법이 심폐기능에 미치는 영향에 대하여 비교평가하였다. 본 연구는 두 개의 실험으로 구성되어 있으며, 실험 1에서는 remifentanil/ketamine 점적투여 병용마취법으로 외과적 마취기 획득 가능여부를 평가하였고, 실험 2에서는 실험1에서 얻어진 remifentanil/ketamine 점적투여 병용마취방법과 remifentanil/propofol 점적투여 병용마취법이 비글견의 심폐기능에 미치는 영향을 비교하였다. 실험 1은 15 마리의 비글견을 이용하였다. 실험견은 acepromazine (0.1 mg kg-1, 피하)과 medetomidine (20 µg kg-1, intravenously 정맥내)으로 전처치하고, 실험군별로 고정된 용량의 remifentanil (0.5 µg kg-1 min-1)과 ketamine 0.075, 0.1 또는 0.15 mg kg-1 min-1을 3 시간 투여하였다 (Group 1, Group 2, Group 3) 동맥혈압, 심박수, 호흡수, 혈액가스분석과 마취회복기 동안의 행동변화를 측정하였다. 또한 toe-web clamping 검사를 통해 마취 깊이를 평가하였다. 실험 2는 14 마리의 비글견을 이용하였다. 실험견은 acepromazine (0.1 mg kg-1, 피하)과 medetomidine (20 µg kg-1, 정맥내)으로 전처치하고, 실험군별로 고정된 용량의 remifentanil (0.5 µg kg-1 min-1)과 ketamine 0.1 mg kg-1 min-1 또는 propofol 0.3 mg kg-1 min-1을 3 시간 동안 투여하였다 (Group K와 Group P). 평가항목은 실험 1과 같다. 실험1의 Group 1 중 3 마리에서 통증 자극 반응 시험에서 양성 반응이 관찰되었다. Group 3의 수축기 동맥혈압이 Group 1과 비교해 현저히 감소되었다. Group 1의 동맥 이산화탄소 분압이 Group 2와 Group 3보다 현저히 높았다. Group3의 동맥혈pH는 Group2와 Group 3에 비해 현저히 낮았다. 그러나 이완기 및 평균 동맥혈압, 심박수, 호흡수, 동맥산소 분압, 산소포화도, 마취회복기 동안의 행동변화에는 현저한 차이가 없었다. 실험 2에서 외과적 마취기는 두 군 모두에서 전 시간 동안 유지가 되었다. Group K의 수축기 동맥혈압, 평균 동맥혈압, 동맥산소 분압, 동맥 산소 포화도는 Group P에 비해 정상 범위 내에서 현저히 높았으며. Group K의 동맥 이산화탄소 분압이 Group P에 비해 현저히 낮았다. 그러나 이완기 동맥혈압, 심박수, 호흡수에서는 현저한 차이가 없었다. 점적투여 중단 시점부터 발관까지의 평균시간은 Group K에서 현저히 감소되었지만, 평균 sitting time은 group P에서 현저히 감소되었다. 평균 head-up time과 평균 walking time은 현저한 차이가 없었다. Group K에서는 약간의 근강직, 머리 흔듬, 혀로 핥는 동작이 회복기에 관찰되었다. 결론적으로, 실험 1에서는 ketamine (0.1 mg/kg/min)과 remifentanil (0.5 µg/kg/min)을 사용한 Group 2가 외과적 마취기를 유지하는데 적절하였으며 실험 2에서는 Group K가 Group P보다 심폐 기능에서 더 좋았다. 즉, remifentanil/ketamine을 이용한 점적투여 병용마취법이 remifentanil/propofol을 이용한 점적투여 병용마취법 보다 3 시간의 마취 유지에서 보다 나은 방법으로 판단되었다.

Population pharmacokinetics of remifentanil in critically ill patients receiving venoarterial extracorporeal membrane oxygenation

양승원 Graduate School, Yonsei University 2018 국내박사

Background: Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) is associated with pharmacokinetic (PK) alterations of drugs. It presents considerable challenges to providing optimal dosing regimens for patients receiving ECMO. The objectives of this dissertation research were to investigate the population PKs of remifentanil in adult patients receiving venoartrial extracorporeal membrane oxygenation (VA ECMO) and to identify determinants associated with altered remifentanil concentrations. Methods: Adult patients who received remifentanil during VA ECMO support were eligible for this study. The population PK model of remifentanil was developed using nonlinear mixed effects modeling (NONMEM). The final model was validated with bootstrapping and prediction-corrected visual predictive checks. We also performed Monte Carlo simulations (n = 5,000) to describe the effect of covariates on remifentanil concentrations with various dosing regimens. Results: Fifteen adult patients receiving ECMO participated in the study. The PK of remifentanil was well described by a one-compartment model with a combined form of additive and proportional residual errors. Remifentanil concentrations were affected by sex and ECMO pump speed. The final PK model included the effect of sex and ECMO pump speed on clearance is developed as followed: clearance (L/h) = 366 × 0.502sex × (ECMO pump speed/2350)2.04, where 0 for female and 1 for male, and volume (L) = 41. Conclusions: Remifentanil volume and clearance were increased in adult patients on VA ECMO compared with previously reported patients not on ECMO. We suggest that clinicians could consider an increased remifentanil dosing to reach the required level of sedation and analgesia and provide remifentanil dosing according to sex and ECMO pump speed. ----------------------------------------------------------------------------------------------- Keywords: Remifentanil - Extracorporeal oxygenation membrane oxygenation - Population pharmacokinetics – Sedation and analgesia - Intensive care I. 연구 배경 및 목표 Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO, 에크모)는 심장과 폐의 기능을 보조하기 위해 체외에서 체내조직으로 산소공급을 증가시켜주는 장치로 일반적인 치료방법으로 호전이 어려운 심각한 호흡부전 또는 순환부전 환자에 있어 체외순환을 이용하여 환자의 심폐기능을 대신해주는 보조적 역할을 한다. 약물이 에크모 장치 내에 격리(sequestration)되면 분포용적이 증가하고 청소율이 변화하는 특징이 있어 약물의 약동학을 변화시키는 중요한 변수로 작용한다. 하지만 이러한 변화는 약물의 특성에 따라 달라 예측이 불가능하며, 이로 인해 약물의 혈중농도에 영향을 줄 수 있다. Remifentanil 은 중환자실에서 사용되는 대표적인 진정제로 에크모 환자에게 사용되는 대표적인 진정제로 환자가 느끼는 통증, 불안, 섬망을 조절을 위해 사용된다. 또한, Remifentanil은 친유성이 높은 특성으로 인해 에크모 환자에게서 약동학적 특징의 변화가 많이 나타날 것으로 예상이 되지만 아직 여기에 관련한 연구는 전무한 상태이다. 본 연구의 목적은 remifentanil의 집단약동학적 모델을 제시하고, remifentanil의 약동학적 파라미터에 영향을 줄 수 있는 영향인자 (covariates)를 파악하여, 최종적으로 에크모 환자에게 remifentanil의 약물 용량 제시를 위한 기초 근거를 마련하기 위함이다. II. 연구내용 및 방법 본 연구는 전향적 코호트 연구로 디자인되었다. 환자 선정기준은 만 19세 이상의 성인으로 세브란스병원 심장내과에 입원하여 VA ECMO를 적용 받으며 remifentanil를 투여 받는 환자들 중 환자 또는 보호자가 연구참여에 동의한 환자를 대상으로 하였다. 약동학 분석은 NONMEM version 7.3소프트웨어를 사용한 non-linear mixed effects modeling 방법으로 분석을 수행하였다. 본 연구를 통해 개발된remifentanil의 약동학 모델은 bootstrapping 와 visual predictive check 방법을 통해 검증하였다. 또한, 에크모 환자에게 remifentanil의 최적 용량 설정을 위해 Monte Carlo simulation을 사용하였다. III. 연구결과 본 연구에는 총 15명의 에크모 환자가 참여하였다. 레미펜타닐의 농도- 시간곡선은 일구획 약동학 모형이 가장 잘 설명하는 것으로 나타났다. 레미펜타닐의 약동학에 영향을 주는 인자로는 sex와 ECMO pump speed로 규명되었고, remifentanil약동학적 모델은 다음과 같다: clearance (L/h) = 366 × 0.502sex × (ECMO pump speed/2350)2.04 and volume (L) = 41. IV. 결론 에크모 환자에게서의 레미펜타닐의 분포용적과 제거율이 에크모를 사용하지 않는 환자보다 더 높게 나타났다. 본 연구를 통해 ECMO 환자에서 레미펜타닐 투여 시 초기 용량을 증량해야 함을 제안할 수 있다. 핵심단어: 에크모, 레미펜타닐, 집단약동학, 용량결정, 중환자

Remifentanil protects myocardium via activation of anti-apoptotic pathways of survival in ischemia-reperfused rat heart : 허혈/재관류 쥐 심장 모델에서 Remifentanil의 항세포자가사멸 기전 활성화가 심근보호에 미치는 영향

홍 성욱 경북대학교 대학원 2009 국내박사

배경: Phenylpiperidine 계열의 remifentanil은 효과발현이 빠르고 반감기가 짧아 회복을 예측할 수 있는 유일한 합성 아편양 제재로 허혈/재관류 심장에서 심근보호 작용이 있다고 알려져 심장마취에서 사용시 그 장점이 인정되고 있다. 그러나 그 작용기전에 대해서는 명확히 알려진 바가 없다. 이에 본 연구에서는 허혈/재관류 쥐 심장 모델에서 세포자가사멸 기전에 관련된 단백질의 활성도와 심근 경색 면적, Ca2+ 항상성에 관련된 유전자의 발현도, 그리고 ERK 1/2 인산화 정도를 측정하여 remifentanil의 항세포자가사멸 기전 활성화가 허혈/재관류 심장에서 심근보호에 미치는 영향을 알아보고자 하였다. 방법: 전신마취를 시행한 Sprague-Dawley (250-300 g) 쥐를 무작위로 실험군과 대조군으로 나누고, 실험군은 다시 허혈/재관류만을 처치한 군, 허혈 10분전까지 20분간 remifentanil을 처치한 군, 허혈후 20분간 remifentanil을 처치한 군, 허혈전 30분부터 재관류후 20분까지 총 80분간 remifentanil을 처치한 군으로 나누었다. Remifentanil은 6 μg kg-1 min-1으로 정주하였으며, 허혈/재관류는 좌전하행관상동맥을 30분간 막아 허혈을 유도하고, 그 후 2시간 동안 재관류 하였다. 대조군은 어떠한 처치도 시행하지 않았다. 재관류 2시간 후 심장을 적출하여 좌심실 전체 면적에 대한 심근경색의 면적 비율과 ERK 1/2, Bcl-2, Bax, cytochrome c의 활성도 및 Ca2+ 항상성에 영향을 미치는 유전자의 발현도를 측정하였다. 결과: Remifentanil을 처치 받은 쥐의 심장에서 remifentanil의 투여 기간과 시기에 관계없이 통계적으로 유의하게 심근경색 면적이 감소하였다. Remifentanil을 투여 받은 쥐의 심근에서 ERK 1/2 와 항세포자가소멸 단백질인 Bcl-2의 발현 및 Ca2+ 항상성에 영향을 미치는 유전자의 발현이 촉진되었으며, 전세포자가소멸 단백질인 Bax와 cytochrome c의 발현이 억제되었다. 결론: Remifentanil은 투여 시기와 기간에 관계없이 항세포자가소멸 기전의 활성화와 Ca2+ 항상성에 영향을 미치는 유전자 발현 촉진을 통해 허혈/재관류 쥐 심장 모델에서 심근을 보호하는 것으로 판단된다.

흡입 마취제와 Remifentanil의 병용유도가 부인과 수술 후 통증 및 회복양상에 미치는 효과

이인숙 가천의과학대학교 간호대학원 2010 국내석사

Remifentanil 후처치와 아데노신 수용체와의 상호 교차 작용 : Remifentanil Postconditioning Has Cross-Talk with Adenosine Receptors

하전유 계명대학교 대학원 2014 국내박사

심장의 허혈 및 재관류 손상을 감소시키기 위하여 허혈 시기에 투여하는 오피오이드와 아데노신의 세포내 신호 전달 경로 기전에는 상호 교차 작용이 발생한다고 알려져 있다. 그러나 최근 임상에서 흔히 사용되는 오피오이드 수용체 작용 약물인 remifentanil에 의한 후처치가 아데노신 수용체와 상호 교차 작용을 발생하는지는 아직까지 밝혀져 있지 않다. 본 연구에서는 remifentanil에 의해 유도된 후처치와 아데노신 수용체의 신호 전달 경로 사이에 상호 교차 작용이 있는지를 알아보고자 하였다. 적출된 쥐의 심장을 Krebs-Henseleit 완충액을 이용하여 30분의 허혈과 2시간의 재관류를 시행하였다. Remifentanil 후처치는 100 ng/mL의 remifentanil을 재관류 5분 전부터 재관류 5분 후까지 관류시켜서 유도하였다. 비특이적 오피오이드 수용체 억제제인 naloxone과 비특이적 아데노신 수용체 억제제인 8-SPT를 remifentanil 투여 10분 전부터 remifentanil 투여 끝까지 총 20분 동안 관류시켰다. 배양된 심근세포에 remifentanil을 처치함에 따른 phopho-ERK1/2의 발현을 알아보기 위해 Western immunoblotting을 시행하였다. 심근세포에서 remifentanil에 의해 ERK1/2의 인산화가 유의하게 증가하였고 이 효과는 naloxone과 8-SPT에 의해 상쇄 되었다. 또한 remifentanil 후처치는 심근의 경색 크기를 의미있게 감소시켰고 이러한 remifentanil에 의한 항경색 효과는 naloxone과 8-SPT에 의해 상쇄 되었다. 결론적으로 remifentanil 후처치에 의한 심장 보호 효과는 오피오이드 수용체를 통한 작용 이외에도 아데노신 수용체를 통한 상호 교차 작용에 의해서도 발생한다. Although there is a possibility of cross-talk between opioid and adenosine signaling pathways in the ischemic-reperfused myocardium, it is not clear that an ultra-short-acting opioid receptor (OPR) agonist remifentanil-induced postconditioning (RPC) has cross-talk with adenosine receptor (ADR). The aim of this study is to determine whether there is cross-talk with ADR in RPC. Isolated rat hearts were subjected to 30 min of regional ischemia and 2 hr of reperfusion. RPC was induced by 100 ng/mL of remifentanil perfusion, 5 min before reperfusion followed by 5 min of reperfusion. The nonspecific OPR antagonist naloxone and the nonspecific ADR antagonist 8-(p-sulfophenyl) theophylline hydrate (8-SPT) were perfused for 20 min period, 10 min before RPC to the end of RPC. Western blot analysis was performed to detect phospho-ERK1/2 in cultured cardiomyocytes. In isolated cardiomyocytes, remifentanil incubation significantly increased the phosphorylation of ERK1/2 and this effect was blocked by both naloxone and 8-SPT. RPC significantly reduced infarct size over ischemic area at risk. The infarct-limitation effect of RPC was reversed by both naloxone and 8-SPT. Taken together, our data strongly implies that the cardioprotection by RPC has cross-talk with ADR.

건강 자원자에서 Temporal Linear Mode Complexity (TLMC) 분석을 이용한 remifentanil의 약력학 모형화

신다흰 울산대학교 일반대학원 2008 국내박사

Background: In our previous study, the rebound phenomenon during recovery from the effect of remifentanil was observed. But it couldn…t be described by a sigmoid Emax model. There has been no report of the independent remifentanil effect on the central nervous system using the surrogate measures, such as root mean square (RMS), Shannon entropy, spectral entropy, and temporal linear mode complexity (TLMC). The objective of this study was to quantify the relation between remifentanil concentration and the selected electroencephalographic parameter using a feedback model for the rebound phenomenon after selecting an appropriate electroencephalographic parameter of the remifentanil effect among the four electroencephalographic parameters. Methods: The blood concentrations of remifentanil and the raw electroencephalographic data obtained from our previous investigation were used. To select an appropriate electroencephalographic parameter, the relation between remifentanil concentration and the four electroencephalographic parameters were tested by Spearman correlation. The signal-to-noise ratio, the coefficient of variation of the median baseline value, and the baseline stability between individuals of the four parameters were measured. For the selected electroencephalographic parameter, the pharmacodynamic relation was analyzed using the feedback model, which can explain the rebound phenomenon. Results: TLMC showed the most significant correlation with remifentanil concentration. It yielded a comparable signal-to-noise ratio to RMS and a comparable coefficient of variation of the median baseline value to Shannon entropy. The baseline stability of TLMC between individuals was better than those of RMS, Shannon entropy, and spectral entropy. TLMC is the most appropriate surrogate measure of the remifentanil effect on the central nervous system among the four parameters. The following pharmacodynamic parameters were found to describe the relation between remifentanil concentration and TLMC: kin = 0.69, kout = 0.34, IC50 = 3.55 ng/ml, ?? = 3.34, ktol = 0.18, V4= 1.14 L/kg, Emax= 0.56. Conclusions: The relation between remifentanil concentration and TLMC was well described by the feedback model. Also, the rebound phenomenon of TLMC was predicted adequately. 연구목적: 이전 연구에서 remifentanil의 지속정주 후 회복과정에서 반동현상을 관찰할 수 있었지만 최대효과 S자모형으로는 이를 설명할 수 없었다. 현재까지 root mean square (RMS), Shannon entropy, spectral entropy, temporal linear mode complexity (TLMC)와 같은 뇌파지표를 이용하여 remifentanil의 단독정주에 따른 중추신경계 효과를 밝힌 연구는 아직 보고된 바 없다. 본 연구의 목적은 상기 4가지 뇌파지표 중에서 remifentanil의 중추신경계 효과를 가장 잘 설명할 수 있는 적절한 대리표지자를 하나 선정한 후, 이 지표와 remifentanil의 농도간의 관련성을 되먹임모형을 이용하여 건강 자원자에서 규명하는 것이다. 연구대상 및 방법: 이전의 임상시험에서 얻은 remifentanil의 농도와 뇌파자료를 이용하였다. Remifentanil의 농도와 4가지 뇌파지표 값의 관련성은 Spearman 상관관계를 이용하여 평가하였다. 신호대 잡음비, 기준 중앙값의 변동계수, 개체간 기준 값의 안정성을 네 가지 뇌파지표에서 각각 계산하였다. 이 중에서 선택된 지표는 반동현상을 설명할 수 있는 되먹임 모형을 이용하여 약력학 모형화를 시행하였다. 연구결과: TLMC는 4가지 뇌파지표 중에서 remifentanil 농도와 가장 유의한 관련성을 보여주었고, 신호대 잡음비에 있어서 가장 우수한 RMS와 통계적으로 유의한 차이가 없었으며, 기준 중앙값의 변동계수에 있어서는 Shannon entropy와 상응한 결과를 보여주었다. 또한 개체간 기준 값의 안정성은 가장 높았다. TLMC가 4가지 뇌파지표 중에서 remifentanil의 중추신경계 효과를 가장 잘 설명해주는 대리표지자였다. 되먹임 모형을 이용한 최종 약력학 모형에서 모수의 추정 값은 다음과 같다. kin = 0.69, kout = 0.34, IC50 = 3.55 ng/ml,  = 3.34, ktol = 0.18, V4= 1.14 L/kg, Emax= 0.56. 결론: 되먹임 모형으로 remifentanil 농도와 TLMC간의 관련성을 잘 설명할 수 있었으며, TLMC의 반동현상도 잘 예측할 수 있었다. 중심단어: 약력학; remifentanil; 대리표지자; temporal linear mode complexity.

중환자에서 remifentanil 서맥 발생률 및 혈역학적 변화에 미치는 영향 : 후향적 연구

최혜정 연세대학교 대학원 2017 국내석사

배경: 현재까지 알려진 remifentanil의 서맥발생률은 2%~11.4%로 매우 다양하게 나타나고 있으며, 특히 최근 remifentanil 사용 후 급작스럽게 심박수 30 회/분 이하의 심각한 서맥이 나타난 사례들이 보고되고 있어 그 사용에 대한 문제가 대두되고 있다. 연구목적: 본 연구는 remifentanil을 사용한 중환자들을 대상으로 환자의 혈역학적 변화를 분석하여 현재까지 보고된 수치와 비교하고 서맥 및 빈맥 발생의 위험요인을 알아보고자 한다. 연구대상 및 방법: 2011월 01월 01일부터 2015년 12월 31일사이 5년간 세브란스 병원의 중환자실에 입원한 환자들 중, remifentanil을 최소 24시간 이상 사용한 경력이 있는 만 19세 이상~만 65세 미만의 2047명의 환자들을 대상으로 심박수 변화 및 혈역학적 변화를 분석하였다. 연구의 1차 종말점은 전체 서맥 발생률(심박수가 60회/분 이하이거나 remifentanil 투여 전 평균 심박수 대비 remifentanil 투여 중 심박수가 30% 이상 감소하는 경우)을 분석하였으며, 2차 종말점은 remifentanil 투여 시작 직후 1시간 이내 30회/분 이하의 심각한 서맥 발생률을 분석하였다. 또한 서맥 및 빈맥이 발생에 영향을 미치는 위험요인들을 분석하였다. 그룹 간 차이는 카이제곱 검정을 사용하였으며, 서맥 및 빈맥에 영향을 미칠 수 있는 위험요인을 파악하기 위하여 다중 로지스틱 회귀분석을 사용하였다(p value<0.05). 결과: 서맥 발생률 분석 결과 전체 2047명의 환자 중 1026명의 환자가 remifentanil 투여 기간 중 1번 이상 1분 이상의 서맥이 발생한 것으로 나타나, 전체 환자의 50.1%에서 서맥이 발생한 것으로 나타났다. Remifentanil 투여 직후 1시간 이내 심박수 30 회/분 이하에 해당하는 심각한 서맥이 나타난 환자는 총 15명(0.7%)이었다. 다중 로지스틱 회귀분석을 통하여 서맥 발생의 위험요인을 분석한 결과 투여일수가 증가할수록, 심장질환을 가졌을 경우, 심박수를 감소시킬 수 있는 상호작용 약물을 병용한 경우, midazolam을 병용한 경우 서맥의 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 빈맥의 발생률은 24.7%로 나타났으며, 빈맥 발생의 위험요인을 분석한 결과 투여일수가 짧을수록, propofol을 병용하지 않은 경우, 심박수를 증가시킬 수 있는 상호작용 약물을 병용한 경우, 신대체 요법을 진행한 경우 빈맥의 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 고찰: 본 연구에서의 서맥 발생률은 50.1%로 현재까지 보고된 서맥 발생률(2%~11.4%)보다 훨씬 높게 나타났다. 서맥 발생의 위험요인으로 나타난 투여일수 증가, 심장질환 환자, 심박수를 감소시킬 수 있는 상호작용 약물 병용, midazolam의 병용이 이루어질 경우와 빈맥 발생을 높일 수 있는 신대체 요법, 단기간 진정을 진행 또는 심박수를 증가시킬 수 있는 상호작용 약물을 병용할 경우 주의 깊은 심박수 모니터링이 필요하다. Background: The incidence of bradycardia during remifentanil infusion has been discovered widely between 5%~30% so far. Especially reports of severe bradycardia(heart rate ≤ 30 beat/min) after starting remifentanil infusion has been increasing, the use of remifentanil has sidelined on the discussion. Objective: The objective of our study is to investigate haemodynamic responses during remifentanil infusion in intensive care unit patients and determine the risk factor of bradycardia and tachycardia. Patients and Methods: 2047 patients hospitalized in Severence hospital intensive care unit (ICU, CCU, HICU, CAICU) between 2011/01/01~2015/12/31 who had been used remifentanil at least 24 hours were investigated. Heart rate and blood pressure were analyzed, and the primary endpoint was the occurrence of at least 1 episode of clinically significant bradycardia during remifentanil therapy, defined as heart rate ≤ 60 beats per minute or 30% decrease from baseline(before remifentanil therapy). Secondary endpoint was the occurrence of at least 1 episode of severe bradycardia in 1 hours after starting reminfentanil therapy, defined as heart rate ≤ 30 beat/min. The risk factors of bradycardia and tachycardia were analyzed. Chi-square test was used between groups, and binary logistic regression was used to determine risk factor of bradycardia and tachycardia(p value<0.05). Results: Among 2047 patients, at least 1 episode of clinically significant bradycardia during remifentanil therapy, defined as heart rate ≤ 60 beats per minute or 30% decrease from baseline(before remifentanil therapy) occured in 1026 patients(50.1%). Severe bradycardia in 1 hours after starting reminfentanil therapy occured in 15 patients (0.7%). Longer period of infusion period, existence of cardiac diseases, combination with drugs that could decrease heart rate, and with midazolam were the risk factors of bradycardia. Shorter period of infusion, administration without propofol, combination with vasopressor, and renal replacement therapy were the risk factors of tachycardia. Discussion: The incidence of bradycardia during remifentanil therapy was 50.1%, appear much higher incidence than reported data (2~11.4%). If a patient hospitalized in intensive care unit has risk factors of bradycardia(infusion day increases, having cardiac disease, combination with drugs that could decrease heart rate, combinationwith midazolam), or risk factors of tachycardia(infusion day decreases, not combined with propofol, combination with vasopressors, cotherapy with renal replacement therapy), close monitoring or changing drug could be recommended.