수종 염증반응매개물질이 피부염에 의한 척수후각세포의 Activity변동에 미치는 효과

손진식 漢陽大學校 1990 국내석사

대식세포와 암세포에서 decursin과 decursinol angelate에 의한 염증매개물질의 저해 : Decursin and decursinol angelate inhibit induction of inflammatory mediators in macrophages and cancer cells

김정희 경북대학교 대학원 2007 국내석사

Matrix metalloproteinases (MMPs)의 발현은 대식세포에 의한 염증 반응과 암세포의 invasion과 metastasis를 나타나는 여러 징후 가운데 하나로 extracellular matrix (ECM)를 손상시키는 중요한 요소이다. 당귀로부터 추출한 decursin과 decursinol angelate가 대식세포와 종양세포 각각에서 염증매개물질의 유도를 저해시키는가를 알아보았다.Decursin의 활성을 확인하기 위하여 쥐 및 사람의 대식세포주인 RAW 264.7 세포와 THP-1 세포를 사용하였다. 각 세포에 decursin을 농도 (20~60 μM)별로 2시간 전 처리하고, 세균성 내독소인 lipopolysaccharide (LPS; 0.1 or 1 μg/ml)로 세포를 활성화 시켜 MMP-9의 발현 저해 활성을 gelatin zymogram으로 측정하였다. 그 결과 처리한 가장 낮은 decursin의 농도(20 μM)에서부터 농도 의존적으로 MMP-9의 발현이 억제됨을 확인하였다. 이러한 decursin의 활성은 세포의 생장에는 아무런 영향을 미치지 않음을 MTT assay를 통해 확인하였다. TLR의 여러 ligand와 IL-1β, TNF-α의 자극으로 발현되는 MMP-9도 처리한 decursin의 농도 의존적으로 저해됨을 확인할 수 있었다. 또한 decusin이 LPS에 의해 유도된 염증반응에 관여하는 여러 cytokine (IL-8, MCP-1, IL-1β, TNF-α)의 발현을 control과 유사 수준으로 급격히 저해시킴을 확인하였다. MMP-9과 여러 cytokine의 저해가 일어나는 것은 decursin이 신호전달체계에서 IκB의 인산화를 막고, NF-κB가 활성화되어 핵 속으로 이동하는 것을 막기 때문임을 알게 되었다. 당귀에서 추출한 또 다른 물질인 decursinol angelate의 활성을 여러 종양세포에서 살펴보았다. 세포에 TNF-α (50 ng/ml)로 자극을 주고 decursinol angelate를 농도 별로 처리하여 MMP-9의 발현을 측정한 결과 처리한 decursinol angelate의 농도 의존적으로 MMP-9의 발현이 저해됨을 확인할 수 있었다. Decursinol angelate의 활성과 세포 생장은 종양세포의 종류에 따라 다소 차이를 나타냈으며, 암세포와 관련한 cytokine의 발현 또한 cytokine의 종류에 따라 특이적으로 발현을 저해시킴을 확인할 수 있었다. 이상의 결과를 통해, coumarin계 유도체인 decursin과decursinol angelate가 대식세포와 암세포에서 염증매개물질의 유도를 저해시키는데 효과적임을 확인할 수 있었다. 나아가 이물질들의 작용이 어떠한 신호전달체계에 관여하는지 좀 더 깊이 연구 할 필요가 있으며, 염증과 관련한 여러 질병모델에서도 효과적으로 작용하는지 살펴볼 필요가 있음을 밝혔다.

결핵균에 감염된 마우스 큰포식세포주에서 계요등 추출물에 의한 세포 내 결핵균 성장 제어 효과 및 기전 규명

정의권 강원대학교 대학원 2023 국내석사

결핵균(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)에 의해 발생하는 결핵은 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나이며, 지속적으로 공중보건을 위협하는 만성 감염성 질환이다. 항결핵제를 이용한 기존의 결핵 치료는 긴 처방 기간, 약물 부작용, 약제내성 결핵의 출현 등의 문제점이 있으며, 따라서 항결핵제를 대체하거나 보완할 새로운 치료 전략이 필요한 실정이다. 이를 해결하기 위해 현재 host-directed therapy (HDT)에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는데, 기존의 항결핵제가 결핵균 자체를 표적으로 하는 것과는 다르게, HDT는 숙주의 면역반응을 조절하여 결핵을 치료하는 전략이다. 결핵의 치료에서 HDT의 궁극적인 목표는 숙주의 항미생물 활성을 향상시켜 결핵균 제어를 촉진하고, 과도한 염증반응을 완화하여 조직 손상을 최소화하는 것이다. 아직 실제 임상에서 결핵의 HDT로 사용되는 약물은 전무하기 때문에, 후보물질의 발굴이 절실한 상황이다. 따라서 본 연구는 식물 유래 천연물을 스크리닝하여 결핵균 감염 제어에 효과가 있는 천연물을 선별하고, 해당 천연물 내의 결핵균 감염 제어 효과를 갖는 단일 유효성분을 탐색하고자 계획되었다. 결핵균에 감염된 마우스 큰포식세포에서 33개의 식물 유래 천연물을 대상으로 세포독성, 세포 내 결핵균 성장 제어능, 사이토카인 분비 양상을 평가하여 계요등(Paederia scandens) 추출물을 최종 선별하였다. 계요등 추출물은 결핵균에 감염된 큰포식세포에서 세포 내 결핵균 성장률을 감소시켰으며, 세포독성은 관찰되지 않았다. 계요등 추출물의 극성별 분획화를 요청하여 헥세인(hexane), 아세트산에틸(ethyl acetate), 뷰탄올(butanol), 물(water) 4가지 분획층을 확보하였으며, 모든 분획층에서 결핵균 성장 제어 효과가 관찰되었다. 특히, 뷰탄올 분획층은 결핵균에 감염된 큰포식세포에서 NF-κB 신호전달을 지속하여 염증매개물질의 분비를 증가시켰으며, 추가적으로 항염증성 사이토카인의 분비를 감소시키는 현상이 확인되었다. 또한, 뷰탄올 분획층은 결핵균에 감염된 큰포식세포에서 Rab5 및 Rab7의 발현을 증가시켜 포식포체 성숙(phagosome maturation)을 촉진하였다. 계요등 추출물의 뷰탄올 분획층에서 결핵균 감염 제어에 효과가 있는 유효성분을 찾기 위해 뷰탄올 분획층의 추가 분획화를 요청하였으며, 5개의 sub-fraction (S1~S5)을 확보하였다. 그중 세 가지 분획 S3, S4, S5가 두드러지게 세포 내 결핵균 성장을 제어하는 효과를 보였고, 특히, S4가 결핵균에 감염된 큰포식세포에서 염증매개물질의 분비를 가장 크게 증가시켰다. 종합하면, 본 연구를 통해 계요등 추출물은 결핵균이 감염된 큰포식세포에서 염증반응 및 포식소체 성숙을 촉진하여 결핵균 감염을 제어할 수 있으며, HDT 약물의 후보 물질로 잠재성이 있음을 시사한다. 또한, 결핵균 감염 제어 효과를 갖는 단일 유효성분은 sub-fraction S3, S4, S5에 포함되어 있을 가능성이 높으며, 유효성분의 분리, 동정을 위해서는 추가적인 연구가 필요하다. Tuberculosis (TB) caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is one of the leading cause of death worldwide and is a chronic infectious disease that consistently threaten public health. Because conventional treatment using anti-TB drugs has problems such as a long-term medicine period, side effects, and the emergence of drug-resistant TB, novel therapeutic strategies are needed to complement or alternate current TB treatment. To solve this problem, research on host-directed therapy (HDT) is actively being conducted. Unlike anti-TB drugs that directly target Mtb, HDT is a strategy that cures TB by modulating host immune responses. The ultimate goal of HDT is to promote the control of Mtb by enhancing the host’s antimicrobial activity and to minimize tissue damage by alleviating excessive inflammatory responses. Although several candidates are being studied, there are no drugs that are used as HDT for TB in clinical practice yet, so the discovery of new candidates with potential for HDT is urgently needed. Therefore, this study aimed to select natural products effective in controlling Mtb infection by screening plant-derived natural products and to identify a single active constituent having an effect on Mtb infection control in the natural products. Cytotoxicity, intracellular Mtb growth control, and secretion of cytokines were assessed for 33 plant-derived natural products in Mtb-infected murine macrophages, and a Paederia scandens extract was finally selected. P. scandens extract decreased intracellular Mtb growth in Mtb-infected macrophages without cytotoxicity. By requesting the fractionation of P. scandens extract by polarity, hexane (HEX), ethyl acetate (EA), butanol (BuOH) and water (Aq) were obtained, and every fraction reduced incracellular Mtb growth in Mtb-infected macrophages. Especially, butanol fraction boosted secretion of inflammatory mediators through sustaining NK-κB signaling, and decreased anti-inflammatory cytokine. In addition, butanol fraction upregulated expression of Rab5 and Rab7, promoting phagosome maturation in Mtb-infected macrophages. Further fractionation was requested to find active constituents with an effect on Mtb infection control in the butanol fraction of P. scandens extract, and 5 sub-fractions (S1-S5) were obtained. Among them, S3, S4, and S5 diminished intracellular Mtb growth; in particular, S4 highly increased the secretion of inflammatory mediators in Mtb-infected macrophages. Taken together, P. scandens extract controls Mtb infection by promoting inflammatory responses and phagocytosis in Mtb-infected macrophages, and this suggests that P. scandens extract has potential as a candidate for HDT drugs. In addition, it can be predicted that the single active constituent with an effect on Mtb infection control is highly likely to be contained in sub-fraction S3, S4 and S5, and further research is needed to isolate and identify the single active constituent.

連翹의 미세아교세포 염증매개물질 생성 억제효과

김창수 동국대학교 2008 국내석사

Excessive production of inflammatory mediators such as nitric oxide(NO) and proinflammatory cytokines such as tumor necrosis factor-alpha(TNF-α), interleukin (IL)-1beta (IL-1β) and IL-6 from activated microglia contributes to uncontrolled inflammation in many neurodegenerative diseases. It seems possible that treatment with anti-inflammatory agents, including plants used in Oriental medicine, might delay the progression of neurodegeneration through the inhibition of microglial activation. Forsythiae Fructus (Forsythia koreana Nakai) has been widely used anti-inflammatory, diuretics, antidote, and antibacterials in traditional herbal medicine. The present study is focused on the inhibitory effect of methanol extract of Forsythiae Fructus (FF-E) on the production of inflammatory mediators such as NO, inducible nitric oxide synthase (iNOS) and proinflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β and IL-6) in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated BV-2 cells, a mouse microglial cell line, and investigated the scavenging activity of FF-E. FF-E significantly inhibited the excessive production of NO, PGE2, TNF-α, and IL-1β in LPS-stimulated BV2 cells. In addition, FF-E attenuated the mRNA and protein expressions of iNOS, and proinflammatory cytokines. FF-E also significantly removed the DPPH free radicals in a dose-dependent manner. Our results indicate that FF-E exhibits anti-inflammatory properties by suppressing the transcription of inflammatory mediator genes, suggesting the anti-inflammatory property of FF-E may make it useful as a therapeutic agent for the treatment of human neurodegenerative diseases. Keywords: Forsythiae Fructus, microglia, inflammation, nitric oxide, pro-inflammatory cytokine, neurodegenerative disease

麻杏薏甘湯加味方 추출물이 비만쥐의 지질대사, 항산화반응 및 염증매개물질의 생산에 미치는 영향

이동은 尙志大學校 2017 국내박사

Objective This study was designed to examine the effects of Extracts of Mahaengeuigamtanggamibang on the lipid lowering, anti-oxidation and concentration of proinflammatory cytokines in Rats fed High Fat Diet Methods Male rats 191.38±5.21g fed high fat diet for 8 weeks and 32 rats (above 400 g) were divided into 4 groups. Each of 8 rats was devided into a control group and experimental groups. We fed a control group of rats a basal diet and administered normal saline (100 ㎎/㎏, 1 time/1 day) for 4 weeks. And we fed each experimental group of rats basal diet and administered and Mahaengeuigamtanggamibang (100 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏, 300 ㎎/㎏, 1 time/1 day) for 4 weeks. At the end of the experiment, the rats were sacrificed to determine their chemical composition. We measured lipid of plasma and liver, concentration of proinflammatory cytokines, anti-oxidative activity, ceruloplasmin, NO2-NO3 and α-acid protein. Results 1. Concentration of plasma free fatty acid (FFA) and triglyceride (TG) showed a tendency to decrease in Mahaengeuigamtanggamibang groups. Concentration of plasma total cholesterole (TC) and low density lipoprotein(LDL)-cholesterole showed a tendency to decrease in Mahaeng euigamtanggamibang groups than that of control group. Concentration of liver TC and TG showed a tendency to decrease in Mahaengeuigamtang gamibang groups than that of control group. 2. Concentration of plasma and liver thiobarbituric acid reactive substance(TBARS) showed a tendency to decrease in Mahaengeuigamtang gamibang groups than that of control group. The values of glutathione peroxidase(GSH-Px), superoxide dismutase(SOD) and catalase(CAT) activity showed a tendency to increase in Mahaengeuigamtanggamibang groups than that of control group. 3. The values of plasma AST and ALT activity showed no significant difference in all treatment groups. 4. Concentration of plasma interleukin(IL)-1β, IL-6, tumor necrosis factor-α (TNF-α) showed a tendency to decrease in Mahaengeuigamtang gamibang groups than that of control group. Concentration of plasma NO, Ceruloplasmin, α1-acid glycoprotein showed a tendency to decrease in Mahaengeuigamtanggamibang groups than that of control group. Conclusions According to this study, the Extract of Mahaengeuigamtanggamibang showed a positive effect of lowering lipid, anti-oxidation and a control of producing pro-inflammatory cytokines. key words Mahaengeuigamtanggamibang, lowering lipid effect, anti-oxidation effect, pro-inflammatory cytokines.

두경부 편평세포암종에서 염증매개물질과 상피-간엽 이행

동근우 조선대학교 2010 국내박사

It has been increasingly recognized that tumor microenvironment plays an important role in tumor progression as well as oncogenesis. Various proinflammatory mediators contribute to tumor proliferation, neoangiogenesis, tumor invasion and metastasis, and resistance to cancer therapy such as hormonal and chemotherapy. Major causes of deaths related to head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) are cervical node and distant metastasis. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) was identified to be the key role for mediating tumor invasion and metastasis of carcinomas. Herein the author investigate the relationship between proinflammatory mediator and EMT in HNSCC. The author evaluated the immunohistochemical expression of interleukin-1β (IL-1β), cyclooxygenase-2 (COX-2), Slug and E-cadherin in relationship with histologic differentiation, clinical stage and nodal status in 146 surgical specimens of HNSCC. There was correlation of increased expression of IL-1β with nodal status, increased expression of COX-2 with histologic differentiation, clinical stage, and nodal status. Increased Slug expression was correlated to histologic differentiation and clinical stage. Decreased E-cadherin expression was correlated to histologic differentiation and nodal status. Significant relation was observed between IL-1β and COX-2. However, significant inverse correlation was observed between Slug and E-cadherin. Significant relation was observed between increased proinflammatory mediator IL-1β/COX-2 expression and increased EMT marker Slug/ E-cadherin expression. These results indicate that proinflammatory mediators IL-1β and COX-2 induce EMT through increase of Slug and decrease of E-cadherin. The present findings suggest some anti-inflammatory agents could be used as an adjuvant treatment modality with anti-cancer chemotherapeutic drugs in HNSCC. ---------------------------------------------------- Key Words: IL-1β, COX-2, Slug, E-cadherin, EMT, Head, Neck, Squamous cell carcinoma, Prognosis

腦神經小膠細胞에서 생강 헥산 분획물의 염증매개물질 生成 抑制效果

정환용 동국대학교 2008 국내석사

Excessive production of inflammatory mediators such as nitric oxide(NO), prostaglandin E2(PGE2), and proinflammatory cytokines, including tumor necrosis factor-alpha(TNF-α) and interleukin-1beta(IL-1β) from activated microglia contributes to uncontrolled inflammation in neurodegenerative diseases. It seems possible that treatment with anti-inflammatory agents, including plants used in Oriental medicine, might delay the progression of neurodegeneration through the inhibition of microglial activation. The present study is focused on the inhibitory effect of the rhizome hexane fraction extract of Zingiberis Rhizoma Crudus(Ginger Hexan Extract; GHE) on the production of inflammatory mediators such as NO, PGE2, and proinflammatory cytokines in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated BV2 cells, a mouse microglial cell line. GHE significantly inhibited the excessive production of NO, PGE2, TNF-α, and IL-1β in LPS-stimulated BV2 cells. In addition, GHE attenuated the mRNA expressions and protein levels of inducible nitric oxide synthase(iNOS), cyclooxygenase-2(COX-2), and proinflammatory cytokines. The anti-inflammatory properties of GHE may make it useful as a therapeutic candidate for the treatment of human neurodegenerative diseases.

밀 파이테이즈에 의한 염증 매개물질 탈인산화 및 동물세포의 면역반응에 미치는 영향

안정민 건국대학교 대학원 2023 국내박사

류마티스관절염 활막세포에서 peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist 처치에 따른 염증매개인자 감소 및 활막세포 증식의 억제효과

권용진 연세대학교 대학원 2010 국내석사

류마티스관절염은 가장 흔한 염증성 관절염으로 약 1%의 유병율을 가진다. 류마티스관절염의 정확한 원인이나 발병기전은 아직 완전히 밝혀지지는 않았으나 자가면역현상이 주요 기전으로 알려져 있으며 대칭성, 다발성 말초 관절염이 특징인 만성 전신성 염증질환이다. 가장 먼저 염증이 시작되는 부위는 관절을 둘러싸고 있는 활막으로서, 활막세포가 비정상적으로 과다 증식하여 연골과 뼈의 손상을 유발하여 관절 파괴와 그에 따른 기능 손실을 초래한다. 류마티스관절염 환자의 활막에는 다양한 면역세포들이 침윤되어 있으며 특히 대식세포가 많은 부분을 차지하고 있다. 어떠한 원인 항원에 의해 염증이 시작되면 nuclear factor-kappaB (NF-?B), mitogen-activated protein kinases, IκB kinase (IKK) 및 activator protein (AP)-1과 같은 신호전달체계가 관여하여 대식세포와 단핵구로부터 tumor necrosis factor (TNF)-α, interluekin (IL)-1β 등 다양한 염증성 싸이토카인과 chemokine (C-C motif) ligand (CCL)-2, CCL-7 등의 케모카인, 그리고 matrix metalloproteinase (MMP)-9, cyclooxygenase (COX)-2 등이 분비되어 염증을 악화시키게 된다6-12. 그 결과 활막의 증식이 가속화되어 pannus를 형성하여 연골을 파괴하고 여러 염증매개 인자들이 receptor activator of NF-κB lilgand (RANKL)의 활성화를 유발하여 파골세포를 활성화시켜 골파괴를 일으켜 관절손상이 진행되는 것으로 알려져 있다. 이러한 염증을 억제하고 관절의 변형을 최소화하기 위해 류마티스관절염의 치료 약제 개발에 대한 연구도 꾸준히 지속되어 왔다. 최근에는 류마티스관절염에서 활막 증식과 관절 파괴에 중심적인 역할을 할 것으로 생각되는 여러 염증성 싸이토카인들에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, NF-κB의 산물인 TNF-α 및 IL-1β의 작용을 차단하는 약제가 개발되어 류마티스관절염의 임상증상의 호전뿐 아니라 방사선 소견의 진행까지 늦출 수 있음이 보고되었다15-17. 하지만 치료효과가 뛰어남에도 불구하고 일부 환자들은 여전히 치료에 반응을 보이지 않아 새로운 치료법 개발의 필요성이 강조되고 있다. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ)는 유전자 전사에 관여하는 핵수용체(nuclear receptor family)의 하나로, 지질대사 및 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 최근 들어 PPAR-γ가 염증반응에도 관여함이 밝혀졌는데, PPAR-γ agonist를 관절염 실험 쥐 모델에 투여하자 대식세포에서 염증매개 물질의 생성이 감소하는 것이 관찰되었다. 또한 PPAR-γ가 TNF-α 및 IL-1β를 비롯한 다양한 염증성 싸이토카인에 대한 억제 작용뿐만 아니라 COX-2와 MMP-9을 비롯한 다양한 염증매개 물질들의 발현을 감소시키고 이러한 항염증작용은 주로 NF-κB의 억제 작용에 의한 것으로 받아들여지고 있다. 이상의 연구 결과들을 미루어 볼 때, 대식세포의 활성화 및 NF-κB에 의해 발현이 증가된 여러 염증매개 인자들이 그 병인에 있어서 중요한 류마티스관절염에 있어서도 PPAR-γ agonist가 항염증효과를 나타낼 가능성이 있을 것으로 추정된다. 류마티스관절염의 병인에 있어서 관절 활막이 특이적 면역반응이 일어나는 주요 부위임은 분명히 밝혀져 있는 바, 류마티스관절염의 관절 활막에서 발생되는 병태생리를 연구하고 활막염의 발생을 억제 혹은 감소시키는 인자를 발견하는 것은 류마티스관절염의 발생기전을 이해하며 새로운 치료를 도모할 수 있는 매우 중요한 임상적 의미를 갖는다고 생각된다. 본 연구에서는 류마티스관절염 환자의 관절활막에 대하여 synthetic PPAR-γ agonist인 rosiglitazone을 투여하고 투여 용량과 비례하여 활막에서 발생하는 염증반응이 감소되는지, 그리고 활막세포의 증식이 억제되는지의 여부를 확인하고자 하였다.

류마티스 관절염에서 GITR/GITRL에 의해 자극된 대식세포의 염증매개 물질에 대한 변화 : GITR and GITRL mediated macrophage stimulation induce cellular adhesion and cytokine expression in Rheumatoid arthritis

배은미 경북대학교 일반대학원 2007 국내석사

Tumor necrosis factor (receptor) superfamily의 요소 중의 하나인 Glucocorticoid-induced TNFR family-related protein (GITR)은 T 세포의 기능을 조절하며, 자가 면역 질환과 관련된 여러 면역반응에 영향을 주는 것으로 보고되어 왔다. 본 연구에서는 GITR과 GITRL가 류마티스 관절염에서 발현되고 있는지 분석하고, 이러한 분자가 발병과정 중에서 어떠한 역할을 하는지 밝히고자 하였다. 면역조직화학법을 이용하여 류마티스 관절염 조직에서 GITR과 GITRL가 발현되고 있음을 확인하였고, 이러한 발현 양상은 대식세포의 발현 양상과 동일함을 확인하였다. 이러한 분자들의 기능을 알아보기 위하여, 사람의 대식세포주인 THP-1 세포를 이용하였다. 항 GITR 또는 GITRL 항체로 THP-1 세포에 자극을 주었을 때, 염증반응에서 나타나는 여러 가지 염증제어물질들이 증가하는 것을 확인하였다. THP-1 혹은 primary 세포에 항 GITR 또는 GITRL 항체로 자극을 주었을 때 ICAM-1의 발현이 증가되는 것을 확인하였다. 발현이 증가된 ICAM-1에 의해서 THP-1 세포와 ECM 단백질 사이의 부착성이 증가되는 것을 확인하였다. 염증반응이 진행되면서 나타나는 현상인 염증성 사이토카인과 MMP-9의 발현을 확인했을 때도, 항 GITR 또는 GITRL 항체에 의해서 발현이 증가되는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 현상들은 mouse IgG를 처리했을 때 나타나지 않았다. 더 나아가 GITRL의 세포내 신호전달 체계를 알아보기 위하여 THP-1 세포에서 MAPK의 활성을 살펴보았다. 3가지의 MAPK중에서 Erk 억제제만 사이토카인과 MMP-9의 활성을 억제시키는 것을 확인한 후, 항 GITRL 항체에 의해서 Erk가 인산화 되는 것을 확인하였다. MAPK의 하위 신호전달로 전사요소인 NF-kB를 확인하여, 항 GITRL항체의 의한 신호가 Erk를 거쳐 NF-kB로 가는 것을 확인하였다. 이를 통하여 THP-1 세포뿐만 아니라 류마티스 관절염을 앓고 있는 환자의 대식세포에서도 GITR과 GITRL가 발현되고 있음을 확인하였고, 이러한 분자들이 여러 부착분자, 사이토카인과 MMP-9의 발현을 유도하여 류마티스 관절염의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.