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- 저자 : 편유미 (검색결과 2 건)
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Synthesis and biological evaluation of benzimidazole derivatives as DGAT-1 inhibitors
Due to the development of technology and science, mankind is able to lead a rich life, but faces newly emerging diseases. Among them, obesity and its complications represent a rapidly growing threat to mankind. Drugs currently being used to treat diabetes and obesity have several side effects. Novel drugs to effectively respond to such side effects are being developed, and DGAT 1 inhibitor is one of them. DGAT protein consists of DGAT 1 and 2 and acts as an enzyme in the last step of triglyceride synthesis. The inhibition of DGAT 1 has been known to have an effect on weight loss, the decrease of blood glucose and the inhibition of the increase of fat after a meal. Based on these results, various studies on DGAT 1 inhibitior are currently being undertaken as a good candidate to treat obesity and diabetes. In this study, the synthesis of compounds, that act as DGAT 1 inhibitor and the synthesis of PF-4620110 compound, that will be compared with, will be discussed. 인간은 문명의 발달로 인해 풍요로운 생활을 영위할 수 있게 되었지만, 그로 인한 다양한 질병도 생겨나고 있다. 그 중 비만은 급속도로 증가하고 있으며 여러 가지 합병증을 유발할 수 있기 때문에 더욱 문제가 되었다. 현재 치료제로 사용되고 있는 당뇨병과 비만 치료제는 여러 가지 부작용을 가지고 있다. 이 점을 보완하기 위해 여러 가지 치료제가 개발되고 있다. 현재 개발 중인 치료제 중 하나로 DGAT 1 억제제가 있는데, DGAT 단백질이란 중성지방 합성의 마지막 단계에 작용하는 효소로 DGAT1과 DGAT2로 구성되어있다. 이 중 DGAT-1을 저해했을 경우 동물에서 체중 감소와 식후 지방 상승 억제, 혈당 강화 효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 사실을 바탕으로 DGAT-1 inhibitor는 비만과 당뇨병의 좋은 치료제로써 많은 연구가 진행되고 있다. 본 연구에서는 DGAT-1 inhibitor로써 작용할 화합물의 합성과 이렇게 합성된 물질의 대조 화합물로 쓰일 PF-4620110 물질에 대한 합성을 논의하고자 한다.
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편유미 서강대학교 일반대학원 2020 국내박사
Part 1. Studies on Total Synthesis of Tausalarin C 일본의 Kashman 교수 연구실에서 분리한 Tausalarin C는 salarin A와 pre-taumycin A의 구조가 결합된 화합물로, 12개의 입체탄소, 17각형 고리, α,β,γ,δ-conjugated carbonyl, carbamate, epoxide, triacylamide, 6 개의 이중결합, N-CHO 작용기, 2개의 amide 결합 등 매우 다양한 작용기들이 밀접하게 연결되어 있는 화합물이다. Tausalarin C는 인간 백혈병 세포주인 K562에 대하여 1 uM 농도에서 35% (24시간), 65% (48시간), 74% (72시간)의 세포성장 억제 효율을 보였고, 현재 천연물 공급의 한계로 추가적인 생리활성 연구 결과는 없지만 잠재적인 항암제 개발을 위한 유효 및 선도 화합물로써의 역할을 기대할 수 있다고 판단하여 합성 연구를 진행 중에 있다. Pre-taumycin A는 합성을 완료하였고, salarin A는 총 30 단계까지 합성하였으며, 현재 macrolactone ring 합성을 진행 중에 있다. Part 2. Studies on Total Synthesis of Neaumycin B 2018년 W. Fenical 교수팀은 바하마 군도에 서식하는 Stypopodium zonale (갈조류의 일종)에서 Micromonospora sp. (CNY-010 균주)을 분리한 후 이 균주를 배양하여 Neaumycin B를 얻었다. 이 화합물은 19개의 입체탄소, spiro ketal, 28각형 고리, epoxide, 5개의 이중결합 등 다양한 작용기들이 연결되어 있는 구조이다. 네우마이신 B는 NCI 60 세포주 중에서 백혈병 세포주에 대하여 활성이 있고, 다발성 골수종(multiple myeloma) 세포주(RPMI-8226)에 대하여 적절한 선택성을 보였으며, 생존율이 매우 낮은 악성 종양인 교모세포종 (U87 human glioblastoma)에 대하여 상당한 효능과 선택성을 보였다. 네우마이신 B(1)의 LD50은 5.6 x 10-5 μg/mL (6.4 x 10-8 μM)인데, 이 정도의 효능과 선택성이면 교모세포종 치료제를 개발하는데 유용한 선도물질로써 가치가 있다고 판단하여 합성 연구를 진행 중에 있다. Part 1. Studies on Total Synthesis of Tausalarin C According to the proposed structure, tausalarin C (1) is assembled from pre-taumycin A (2) and salarin A (3). Tausalarin C (1) is a compound in which a wide variety of activators are closely connected, including 12 stereotactic carbon, 17 macrolactone ring, α, β, γ, δ-conjugate carbonyl, carbamate, acetylimide agonists, six double bonds, N-CHO and two amide bonds. Regarding the biological activity of natural products, tausalarin C (1) has an efficiency of inhibiting cell growth of 35% (24 hours), 65% (48 hours), and 74% (72 hours) at 1 μM concentration against human leukemia cell line K562. This value is better than that of taumycin A and salarin A, respectively, but it has no specific activity2 against another human leukemia cell line, UT7. Although there is no additional study of the biological activity due to the limited supply of natural product, effective and leading compounds for development of potential anticancer drug can be expected to inhibit cell growth by supplying derivatives through total synthesis. Part 2. Studies on Total Synthesis of Neaumycin B In 2018, a team of W. Fenical professors obtained specific compounds by cultivating the strains after separating the Micromonospora sp. (CNY-010 strains) from the Stypopodium zonale (a type of galzo) inhabiting the Bahamas archipelago. This compound is a structure in which various functional groups such as 19 stereogenic centers, spiro ketals, 28-rings, epoxide, and 5 double bonds are connected. Neaumycin B (1) provides various results of constructing a new skeleton, confirms the authenticity of the absolute and conformational structure of Neaumycin B (1) suggested by Professor W. Fenical, provides lead compounds of the treatment of glioblastoma. The study was started with the expectation that it would also contribute to academic development in organic synthesis and application of new drugs.
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