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- 저자 : 판이완 (검색결과 1 건)
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The estrogen-related receptor (ERR) family consists of three members: ERRα, ERRβ, and ERRγ, which are orphan nuclear receptors involved in regulating gene expression in various cellular processes. Three isoforms possess a highly conserved DNA binding domain (DBD), and their transcriptional functions are similar in co-expressed tissues the kidney, skeletal muscle, and kidney. ERRs regulate the transcription of target genes by binding to the classical estrogen response element (ERE) and the extended half-site core sequence (TCAAGGTCA)either as monomers or dimers. They are predominantly expressed in tissues with high metabolic demands, including muscle, pancreas, heart, and liver, where they participate in physiological and pathophysiological conditions. In the liver, ERRγ plays a crucial role in regulating lipid, glucose, alcohol, and iron metabolism by modulating the expression of numerous target genes involved in different metabolic pathways. These target genes encode various proteins, particularly secretory proteins like fibrinogen, fibroblast growth factor (FGF) 21, lipin1, and 2-arachidonoylglycerol. Through its regulation of these proteins, ERRγ contributes to metabolic homeostasis in the liver and other organs. ERRα and ERRβ have been extensively studied, ERRγ is the most recently discovered member of the ERR family, its transcriptional function remains incompletely understood. This dissertation aims to expand our understanding of the transcriptional function of ERRγ in the expression of secretory proteins in hepatocytes. The study focuses on two main subjects, as illustrated in the graphical abstract. Estrogen related receptor (ERR) family 는 ERRα, ERRβ, ERRγ 3 개의 member 로 구성된 고아핵수용체로 다양한 cellular process 과정에서의 유전자 발현을 조절합니다. ERRα 와 ERRβ 는 그동안 광범위하게 연구가 진행되었습니다. ERRα, ERRβ, ERRγ 는 보존된 DNA binding domain (DBD)를 가지고 있으며 신장, 골격근과 같은 동시에 발현하는 몇몇 조직에서 비슷한 transcriptional function 을 지니고 있습니다. 반면 ERRγ 는 간에서 대사를 조절하는 별개의 역할을 합니다. ERRγ 는 표적 유전자의 estrogen response element (ERE)와 확장된 half-site core 시퀀스 (TCAAGGTCA)에 단량체 혹은 이량체로 결합합니다. ERRs 는 주로 근육, 췌장, 심장, 간과 같이 높은 대사가 요구되는 조직에서 발현하며, 이 조질들은 생리학적, 병태생리학적으로 관여합니다. 간에서 ERRγ 는 다양한 대사과정에 관여되는 유전자들의 발현을 조절함으로써 지방, 포도당, 알코올 그리고 철 대사 조절에 중요한 역할을 합니다. 이러한 표적유전자는 fibrinogen, fibroblast growth factor (FGF) 21, lipin1, 2-arachidonylglycerol 과 같은 다양한 종류의 단백질을 코딩합니다. 이러한 단백질 조절을 통해 ERRγ 는 간 및 다른 기관의 대사 항상성에 관여합니다. 비록 생체내에서 ERRγ 가 ERR family 중 가장 늦게 발견됐지만, 그 transcriptional function 은 아직 전부 밝혀지지 않았습니다. 이 논문은 간세포에서 발현되고 분비되는 단백질에서의 ERRγ 의 transcriptional function 을 이해하고자 합니다. 이 논문은 두가지 주제를 다루고 있으며 첫째로, 쥐 간세포주 AML12 에서 interleukin 6 (IL-6) 시그널에서 ERRγ 가 lysyl oxidase (LOX)의 유전자 발현을 조절하는 기전에 초점을 두었습니다. RNA-seq 데이터 분석을 통해 간세포에서 ERRγ 를 과발현 시 LOX family 를 포함한 다양한 분비단백질의 유전자 발현을 증가시킨다는 사실을 확인했습니다. 그 중 LOX 가 mRNA 수준에서 가장 유의미하게 증가했습니다. LOX 가 간세포에서 발현이 증가하지만 핵수용체가 조절하는 기전은 불분명하기에 저는 LOX 유전자 발현에 대한 ERRγ 의 영향을 입증하기 위해 LOX 를 117 표절유전자로 선택했습니다. 저는 전염증성 사이토카인 IL-6 가 AML12 세포주에서 LOX 의 유전자 발현을 증가시키는 것을 확인했습니다. 저희 실험실에서 이전에 IL6 가 AML12 세포주에서 ERRγ 의 유전자 발현을 증가시킨다는 것을 밝혔습니다. 더욱이, 저는 IL-6 에 의해 유도된 ERRγ 가 LOX 프로모터 활성을 증가시킴으로써 LOX 유전자 발현을 증가시키는 것을 확인했습니다. 또한, ERRγ 역작용제인 GSK5182 가 IL-6 에 의해 증가된 LOX 의 유전자 발현을 증가시킵니다. 두번째로 저는 사람 간세포주에서 chenodeoxycholic acid (CDCA)가 FGF family 중 하나인 fibroblast growth factor 23 (FGF23)의 유전자 발현을 증가시키는 신호매개체임을 조사했습니다. 쥐 간세포에서 ERRγ 의 과발현이 FGF23 의 유전자 발현을 증가시킨다는 것을 근거로, 우리 실험실에서는 ERRγ 가 쥐 간세포에서 FGF23 의 유전자 발현을 증가의 조절에 관여한다는 것을 밝혔습니다. 저는 사람 간세포에서 CDCA 매개 FGF23 의 유전자 발현을 ERRγ 가 조절한다는 사실을 조사했습니다. 저는 CDCA 에 의해 ERRγ 의 유전자 발현이 증가하고 결과적으로 FGF23 의 프로모터 활성이 증가한다는 것을 확인했습니다. 더욱이, GSK5182 를 처리했을 때, FGF23 의 유전자 발현이 감소했습니다. 이러한 연구들은 특정한 세포 외 자극에 의해 간세포에서 ERRγ 가 분비단백질 LOX 와 FGF23 의 유전자 발현을 조절하는 메커니즘을 밝혔습니다. 이 두 분비 단백질의 발현에 대한 ERRγ 의 자극 효과는 LOX 혹은 FGF23 에 의해 조절되는 생리학적 및 병태생리학적 과정에 ERRγ 가 연관된다는 것을 보여줍니다.
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