Collective synthesis-ASMS를 이용한 speed up 유효물질 개발

안원 서강대학교 대학원 2016 국내석사

수도라레논의 A조각에 관한 합성 연구

장세윤 서강대학교 대학원 2017 국내석사

P. amabilis의 솔방울에 대한 식물 화학적 조사를 통하여 pentacyclic(5/11 /5/6/5)nortriterpenoid lactone 구조를 가지는 Pseudolarenone (1) 이 규명되었다. 자연계에서 11각 고리 형태의 triterpenoid 구조를 가지는 화합물이 추출된 경우는 매우 드문 일이다.4 Pseudolarenone (1)은 전례가 없는 bi cycle[8.2.1]tridecane core 를 가지는 11각 고리 형태의 triterpenoid 구조를 가지는 화합물이다. 과거에 bicycle[8.2.1tridecane 화합물의 합성에 대한 시도가 있었으나 모두 실패하였다.5 이로써, 복잡한 천연물질을 합성하는데 있어서 자연의 뛰어난 능력을 다시 한번 확인 하게 되었다. 그러므로, Pseudo larenone (1)는 합성화학에 있어서 흥미로운 목표이자 도전이 될 것이다. 이 논문에서는 상업적으로 구매할 수 있는 acetylfuran 2 을 출발물질로 하여 9 단계에 거쳐 거울상 이성질체가 섞여있는 fragment A 를 합성하는 과정과 향후 과제에 대해서 설명하고 있다. 주요 반응으로는 산성 조건에서 carbinol 화합물의 rearrangement 과 1, 4-addition, alkylation 반응이 있다.

Synthesis of axially chiral biaryl via atroposelective asymmetric allylic alkylation

김아람 서강대학교 대학원 2022 국내석사

Synthesis of organic photocatalysts for module type artificial photosynthesis

김성택 서강대학교 대학원 2017 국내석사

물 산화 반응과 이산화탄소 환원 반응은 각각 독립적으로 연구를 주로 하고 있지만 서로 다른 두 가지 산화 환원 반응을 같은 반응 용기 내에서 진행하는 것은 아직 불가능하다. 금속 광촉매를 이용하는 photo-electrochemical(PEC)방법으로는 어느 정도 가능성이 검증되고 있지만, organic-photo-catalyst를 사용하는 경우는 아직 연구가 진행되지 않았다. 여러 가지 종류의 water oxidation catalyst, photo-sensitizer, 중간 전자 매개체(X1,2,3), CO2 reduction catalyst를 각각 linker 모듈에 연결하고 이들을 잘 알려진 peptide 또는 polyimide 합성 방법으로 연결 한다면 여러 가지 구성 모듈 분자들을 쉽게 변경 할 수 있기 때문에 모듈의 순서 또는 거리 등을 변화시켜 인공광합성 구조를 다양하게 구현 할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 이 촉매들을 고체상에 부착하여 합성 할 수도 있고, 고체상 합성 후에 탈착하여 용액상에서 실험을 수행 할 수 있다. Linker 분자가 rigid한 구조(imide, benzimidazole)와 조금 flexible한 구조(amide)를 일차적으로 합성하고 촉매 분자를 부착하면 전체 인공광합성 구조를 순서대로 조립 할 수 있을 것이다. 전체 광합성 시스템은 아직까지 시도되지 않은 방법으로 만약 인공광합성이 작동한다면 획기적인 연구가 될 것으로 기대된다. 본 연구에서는 유기 금속 분자 촉매들을 모듈 형태로 연결하여 분자 내 전자 전달을 통한 인공광합성 시스템을 구현하고자 photo-sensitizer, 중간 전자 매개체, CO2 reduction catalyst, Linker를 합성하였고, 초기 모듈화 작업을 진행하기 위해 solid phase synthesis를 일부 진행 하였다.

(A) Mild Newman-Kwart rearrangement of o-Aryl thiocarbamates : microwave synthesis in ionic liquid medium

강민경 서강대학교 대학원 2015 국내석사

Newman-Kwart rearrangement(NKR)은 페놀로부터 티오페놀을 합성할 수 있는 유용한 방법이다. 이 방법을 통하여 티오에테르, 술폭시드, 술폰, 술폰산 등과 같이 황을 포함한 작용기를 분자 내에 효과적으로 도입할 수 있다. 이를 통하여, Newman-Kwart rearrangement 반응은 합성, 의약화학, 재료, 초분자화학, 농약, 염료 등에서 다양하게 활용 될 수 있다. 아릴그룹의 산소 원자에서 황 원자로의 이동을 이용한 Newman-Kwart rearrangement 반응은 높은 활성화 에너지를 가지기 때문에 높은 온도 (200?300oC)가 필요하다. 높은 온도의 반응 조건 때문에 기술적인 측면과 안정성, 뿐만 아니라 기질의 탄화 현상이나 다른 부가적인 반응들에 대한 문제들도 있다. 하지만 아직까지 마이크로 반응기나 일반적인 가열반응을 통한 재배열 반응이 선호되고 있다. 최근 들어 Moseley 그룹에서 팔라듐을 촉매로 사용하였을 때, 100 oC 정도의 온도에서도 Newman-Kwart rearrangement 반응이 진행 됨을 보고 하였으며,용매의 극성에 따른 NKR의 반응속도 차이에 대한 연구결과를 발표하였다. 이 결과를 바탕으로 다양한 극성을 가지는 용매를 재배열 반응에 적용해 보았으며, 이온성 액체를 사용하였을 때 반응속도가 급격히 증가함을 발견하였다. 또한 선행연구결과에서 보고된 것과 다르게 이온성 액체상에서는 일반적 가열방법보다 마이크로파 반응기를 사용하였을 때에 훨씬 좋은 효과를 보였다. 우리는 실험을 통해서 이온성 액체에서의 Newman-Kwart rearragement에서의 효과를 확인할 수 있었다. The Newman-Kwart rearrangement (NKR) is a useful synthetic tool for converting phenols to thiophenols via their O- and S-thiocarbamates. Indeed, such is the utility that other sulfur-containing functional groups have been readily accessed through this methodology, including thioethers, (homo-chiral) sulfoxides, sulfones and sulfonic acids. Alternatively, this approach can be used to access particular aromatic substitution patterns without the phenol/sulfur function, starting from the many widely available phenols, and de-sulfurizing the hydrolysed thiol once the desired transformations are complete. Consequently, the NKR has seen wide application in synthesis, medicinal chemistry, materials and supramolecular chemistry, agrochemicals and dyes. The NKR proceeds via an O- to S-aryl migration, which has high activation energy, so that high temperatures (200?300oC) are required to access the strained 1,3-oxathietane transition state. Not only do such high temperatures present issues in terms of practicality and safety, but they can also induce “charring” and other undesired side reactions, meaning that fragile substrates are not amenable to the harsh reaction conditions. Nevertheless, thermally induced NKR by microwave or conventionally is commonly referred and recently, Pd-catalyzed NKR in moderate temperature have been reported by Moseley and co-workers. They have also studied the solvent effect for NKR, the reaction rate fits the relative order of solvent polarity. Encouraged by this initial result and explored a range of solvent to can more stabilize polar transition state. Interestingly, in the ionic liquid medium, reaction rate was dramatically improved without undesired side product and microwave was more efficient than thermal heating unlike a result of Moseley. Herein we present ionic liquid effect for the Newman-Kwart rearrangement and a tolerance of substituent on aromatic ring.

Synthetic studies on north western fragment (2) of natural product tausalarin C (1)

이병수 서강대학교 대학원 2015 국내석사

The family of Tausalarin C, which exhibit cytotoxic activity against cancer cell lines, were isolated from icroorganisms,which is symbiotic with sponge Fascaplysinopsis species. In our program for the total synthesis of Tausalarin C (1) involving the assembly of two parts (fragment 2 and fragment 3). this thesis was covered as the synthetic studies on C5"~C14" of fragment 2. 암 세포에 대하여 세포 독성이 있는 것으로 알려진 Tausalarin C 계통의 화합물들은 sponge Fascaplysinopsis 종(種)에 기생/공생하는 미생물로부터 추출되었다. 이 중 Tausalarin C (1)의 전합성을 위해 두 부분으로 나누었다 (조각 2과 조각 3). 이 논문에서는 조각 2의 5” 탄소부터 14” 탄소에 대한 합성적 연구로 다루어졌다.

Synthetic studies on psammaplysin A-J

전보근 서강대학교 대학원 2015 국내석사

Psammaplysin A-J시리즈는 1996년 처음 그 구조가 규명되었고, 이것은Tulambem, Bali, Indonesia, Guam 등의 해양의 해면체 strongylata, Hyattella, Aplysinella 등에서 분리되었다. 대체로 많은 약리 활성을 띠고있으며, spiroisoxazoline moiety를 공통으로 가지고 있다. 만약에 moiety의 합성에 성공한다면 다양한 신약개발에 중요한 전구체로서 활발히 사용될 수 있다. 아직 이 시리즈의 합성은 보고되어 있지 않아서 천연물 전 합성적 측면에서 큰 의의를 지닌다고 할 수 있다. 이 논문은 Psammaplysin시리즈의 spiroisoxazoline moiety 합성에 대한연구결과와 앞으로의 계획에 관한 것 이다. Psammaplysin A-J series was first identified in 1983, which was separated from marine spongesstrongylata, Hyattella, Aplysinella of theTulambem, Bali, Indonesia, Guam, etc. The natural product have in common spiroisoxazoline moiety and generally have many pharmacologically active. If our group successes this total synthesis, the active moiety can be used an important precursor to a variety of drug discovery screen. Up to now there has been no report for the synthesis of Psammaplysin A-J. Therfore, synthesis of spiroisoxazoline moiety of psammaplysins contributes to the synthesis of natural product psammaplysin A-J at the first time. This paper is about the research results and plans for the future for the synthesis of spiroisoxazoline moiety of psammaplysins

Studies on Synthesis and Evaluation of Mibefradil Derivatives as T-type Calcium Channel Blockers

이지은 서강대학교 일반대학원 2013 국내석사

칼슘 채널은 골격, 혈관, 심장의 근육세포에서 나타나는 흥분-수축 연결 메커니즘과 중추, 말초 신경계에서의 신경전달물질 분비 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. T-type 칼슘 채널은 중추 근육세포, 부신의 내분비선, 동방결절 같은 심장 세포에 많이 존재하며, 심장박동에도 중요한 역할을 하고 있고, 작은 전위차에도 감응한다고 알려져 있다. 따라서 이러한 T-type 칼슘 채널은 심장질환과 광범위한 정신 운동성 장애 등과 같은 뇌신경질환에 중요한 치료 타겟으로서 주목받고 있다. 미베프라딜(Mibefradil)은 T-type 칼슘 채널 저해제로서 알려진 약물이다. 이것은 1997년에 로슈사에서 Posicor라는 상품명으로 협심증 치료제로서 시판되었다. 이 약물은 T-type 칼슘 채널만을 선택적으로 저해하는데 뛰어난 효능을 보였으나 약물 대사 효소에 의한 부작용으로 인하여 시장에서 회수되었다. 우리는 미베프라딜의 대사체 연구를 바탕으로 새로운 미베프라딜 유도체들을 설계하였다. 여러 유도체들을 선택적으로 합성하여 각각의 화합물에 대한 T-type 칼슘 채널 저해 효능을 검색하고 안정성 검사를 수행한 후에 최종적으로 T-type 칼슘 채널과 관련되어 있는 뇌신경 질환의 동물 행동 모델에 in vivo 약효 검색을 수행하였다. 이 화합물들은 뇌신경에 존재하는 다양한 생리학적 현상과 T-type 칼슘 채널과의 관련성을 연구하는데 중요한 조절 물질로서 이용될 것이다. T-type calcium channels have been considered as potential therapeutic targets for treatment of neuropathic pain. Mibefradil (Posicor, Roche®), a novel antagonist that selectively blocks T-type calcium channels, was approved in the United State as a therapeutic agent for hypertension and chronic angina pectoris. Although it showed excellent bioavailability as well as high inhibitory activity, it was withdrawn from the market due to its unfavorable side effect, which resulted from its interaction with the cytochrome P-450 isozymes, in particular, CYP3A4 and CYP2D6. The recent metabolic study of mibefradil revealed that one of the most important metabolic processes in microsomes is hydroxylation at the benzylic position of the tetrahydronaphthyl ring system. In order to improve the stability of mibefradil, we planned three crucial strategies to prevent its metabolic oxidation; 1) replacement of benzylic carbon with less oxidazible atoms, 2) transformation of secondary amine linker to less vulnerable functional groups, and 3) introducing diverse substituents to benzimidazole unit. During this study, we also developed an efficient synthesis of tetrahydrobenzopyran component via a Lewis acid-mediated carbonyl-ene reaction. We herein describe the entire synthetic process of mibefradil analogues and their biological evaluation as potential T-type calcium channel blockers.

Rational ligand design of Ir(III) phosphors toward a high horizontal dipole ratio of 94% for highly efficient deep-red organic light-emitting diodes

김상동 서강대학교 일반대학원 2024 국내박사

The horizontal orientation of transition dipole moments is understood to be an important factor to enhance external quantum efficiency of organic light-emitting diodes (OLEDs) through improving light out-coupling in optical microcavity structures. Herein, novel deep red Ir (III) phosphorescent emitters exhibiting an extremely high horizontal ratio of emitting dipole moments (EDO) and photoluminescence quantum yield (PLQY) without scarifying other photophysical properties are reported. The systematic design of main and ancillary ligands in heteroleptic Ir complexes led to realize both a horizontal EDO of 94% and a PLQY of 98%. Additionally, a short exciton decay time of 0.7 μs was observed. Accordingly, the deep red OLEDs showed a maximum external quantum efficiency of 32.7%, low efficiency roll-off, and the 1931 Commission Internationale de L’Eclariage coordinate of (0.66, 0.34). The horizontal EDO of 94% has never been reached in Ir (III) phosphors and exceeds the current EDO limit of 91%. Moreover, the simultaneous achievement of high horizontal EDO, PLQY, and short exciton lifetime enabled ideal device performance in the deep-red phosphorescent OLEDs. 전이 쌍극자 모멘트의 수평 방향은 광학적인 공진 구조에서 light out-coupling 을 개선하여 유기발광다이오드(OLED)의 외부 양자 효율을 높이는 중요한 요소로 이해된다. 여기서, 다른 광물리적 특성이 우수하면서 emitting dipole moments (EDO) 및 photoluminescence quantum yield(PLQY)가 매우 높은 수평 비율을 나타내는 새로운 진적색 Ir(III) 인광 발광체가 연구되었다. Heteroleptic Ir 착물에서 주리간드 및 보조 리간드의 체계적 설계로부터 94%의 수평 EDO 와 98%의 PLQY 를 실현할 수 있었고 0.7μs 의 짧은 exciton decay time 이 관찰되었다. 이에 따라 deep red OLED 는 최대 외부양자효율 32.7%, 낮은 efficiency roll- off, 1931 Commission Internationale de L’Eclariage coordinate 기준 (0.66, 0.34)의 색좌표 결과를 보여주는 적색 인광체가 개발되었다. 94%의 수평 EDO 는 Ir(III) 형광체에서 도달한 적이 없으며 현재까지 알려진 EDO 91% 결과보다 우수하였다. 또한 높은 수평 EDO, PLQY 및 짧은 엑시톤 수명을 동시에 달성함으로써 진적색 인광 OLED 에서 이상적인 소자 결과를 구현하였다.

Part 1. Studies on Total Synthesis of Tausalarin C, Part 2. Studies on Total Synthesis of Neaumycin B

편유미 서강대학교 일반대학원 2020 국내박사

Part 1. Studies on Total Synthesis of Tausalarin C 일본의 Kashman 교수 연구실에서 분리한 Tausalarin C는 salarin A와 pre-taumycin A의 구조가 결합된 화합물로, 12개의 입체탄소, 17각형 고리, α,β,γ,δ-conjugated carbonyl, carbamate, epoxide, triacylamide, 6 개의 이중결합, N-CHO 작용기, 2개의 amide 결합 등 매우 다양한 작용기들이 밀접하게 연결되어 있는 화합물이다. Tausalarin C는 인간 백혈병 세포주인 K562에 대하여 1 uM 농도에서 35% (24시간), 65% (48시간), 74% (72시간)의 세포성장 억제 효율을 보였고, 현재 천연물 공급의 한계로 추가적인 생리활성 연구 결과는 없지만 잠재적인 항암제 개발을 위한 유효 및 선도 화합물로써의 역할을 기대할 수 있다고 판단하여 합성 연구를 진행 중에 있다. Pre-taumycin A는 합성을 완료하였고, salarin A는 총 30 단계까지 합성하였으며, 현재 macrolactone ring 합성을 진행 중에 있다. Part 2. Studies on Total Synthesis of Neaumycin B 2018년 W. Fenical 교수팀은 바하마 군도에 서식하는 Stypopodium zonale (갈조류의 일종)에서 Micromonospora sp. (CNY-010 균주)을 분리한 후 이 균주를 배양하여 Neaumycin B를 얻었다. 이 화합물은 19개의 입체탄소, spiro ketal, 28각형 고리, epoxide, 5개의 이중결합 등 다양한 작용기들이 연결되어 있는 구조이다. 네우마이신 B는 NCI 60 세포주 중에서 백혈병 세포주에 대하여 활성이 있고, 다발성 골수종(multiple myeloma) 세포주(RPMI-8226)에 대하여 적절한 선택성을 보였으며, 생존율이 매우 낮은 악성 종양인 교모세포종 (U87 human glioblastoma)에 대하여 상당한 효능과 선택성을 보였다. 네우마이신 B(1)의 LD50은 5.6 x 10-5 μg/mL (6.4 x 10-8 μM)인데, 이 정도의 효능과 선택성이면 교모세포종 치료제를 개발하는데 유용한 선도물질로써 가치가 있다고 판단하여 합성 연구를 진행 중에 있다. Part 1. Studies on Total Synthesis of Tausalarin C According to the proposed structure, tausalarin C (1) is assembled from pre-taumycin A (2) and salarin A (3). Tausalarin C (1) is a compound in which a wide variety of activators are closely connected, including 12 stereotactic carbon, 17 macrolactone ring, α, β, γ, δ-conjugate carbonyl, carbamate, acetylimide agonists, six double bonds, N-CHO and two amide bonds. Regarding the biological activity of natural products, tausalarin C (1) has an efficiency of inhibiting cell growth of 35% (24 hours), 65% (48 hours), and 74% (72 hours) at 1 μM concentration against human leukemia cell line K562. This value is better than that of taumycin A and salarin A, respectively, but it has no specific activity2 against another human leukemia cell line, UT7. Although there is no additional study of the biological activity due to the limited supply of natural product, effective and leading compounds for development of potential anticancer drug can be expected to inhibit cell growth by supplying derivatives through total synthesis. Part 2. Studies on Total Synthesis of Neaumycin B In 2018, a team of W. Fenical professors obtained specific compounds by cultivating the strains after separating the Micromonospora sp. (CNY-010 strains) from the Stypopodium zonale (a type of galzo) inhabiting the Bahamas archipelago. This compound is a structure in which various functional groups such as 19 stereogenic centers, spiro ketals, 28-rings, epoxide, and 5 double bonds are connected. Neaumycin B (1) provides various results of constructing a new skeleton, confirms the authenticity of the absolute and conformational structure of Neaumycin B (1) suggested by Professor W. Fenical, provides lead compounds of the treatment of glioblastoma. The study was started with the expectation that it would also contribute to academic development in organic synthesis and application of new drugs.