인공신경망을 이용한 HLA-A, -B, -DR 혈청학적 특이도의 결정 규칙 추출 = Extraction of rules determining serologic specifities of HLA-A,-B,-DR through artifical neural network

국문 초록 (Abstract)

배경: HLA는 인간에게서 알려진 유전자 중에서 가장 다형한데, 고형장기이식에서 기본적으로 검사되는 HLA-A, HLA-B, HLA-DR의 경우 혈청학적 수준에서만 각각 28, 62, 24 종류, 아미노산 서열 수준에서는 2008년 8월까지 각각 527, 911, 546 종류가 보고되어 있다. HLA 대립유전자의 아미노산 서열간 차이를 명명하기 위해 4 digits 체계가 사용되고 있는데, 첫 2 digits은 혈청학적 특이도를, 나머지 2 digits은 아미노산 서열의 다름을 나타내고 있다. 그런데 최근에 보고되는 새로운 대립유전자들은 혈청학적 반응도가 거의 보고되지 않고 아미노산 서열의 유사도(sequence homology)에 의해서만 명명이 이루어지기 때문에 첫 2 digits 명명에 오류가 발생하고 있다. 따라서 본 연구에서는 인공신경망(artificial neural network)을 이용하여 혈청학적 특이도(serologic specificity)를 결정짓는 규칙을 찾아내고자 하였다.
재료 및 방법: IMGT HLA Database http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/)에 보고된 2008년 4월 Release 2.21의 대립유전자 정보를 이용하였다. 혈청학적 특이도를 결정짓는 규칙을 추출하기 위하여 2004년 WHO Nomenclature Report 중에서 혈청학적 특이도가 보고된 HLA-A, -B, -DRB1 대립유전자 각각 142개, 304개, 159개를 학습데이타 세트(training set)으로 훈련하여 인공신경망을 구축하였다. 학습된 인공신경망으로부터 혈청학적 특이도를 결정짓는 규칙을 추출하기 위해 분해적 접근법(decompositional approach) 기반의 ordered-attribute search (OAS) 알고리즘을 이용하였다. 또한 학습데이타 세트에 사용하였던 대립유전자를 제외한 나머지 HLA-A, -B, -DRB1 대립유전자 각각 364개, 568개, 307개를 평가데이타 세트(test set)로 하여 인공신경망의 성능을 평가하였다. 이들 중 혈청학적 특이도가 보고된 HLA-A, -B, -DRB1 각각 37개, 51개, 15개 단백질 대립유전자의 경우는 해당 혈청학적 특이도과 인공신경망 결과를 비교하였고, 혈청학적 특이도가 보고되지 않은 HLA-A, -B, -DRB1 각각 326개, 516개, 292개의 대립유전자는 첫 2 digits를 혈청학적 명명으로 간주하고 인공신경망을 평가하였다.
결과: 학습데이타 세트를 이용하여 평가한 결과 학습된 인공신경망은 모든 대립유전자들에 대해 100% 일치하는 혈청학적 특이도를 예측하였다. 학습데이타 세트에 사용되지 않았던 HLA-A, -B, -DRB1 대립유전자 각각 363개, 565개, 307개에 대해서는 각각 97% (352/363), 94% (532/565), 97% (297/307)의 일치율을 보였다. 이들 중 혈청학적 특이도가 보고된 HLA-A, -B, -DRB1 각각 37개, 51개, 15개에 대해서는 A*0278, A*3308, DRB1*1457, DRB1*1609 등 4가지에서만 차이를 보여 각각 95% (35/37), 100% (51/51), 87% (13/15)의 일치율을 보였다.
결론: 인공신경망을 구축을 통해 HLA 대립유전자들의 혈청학적 특이도를 결정짓는 규칙을 추출할 수 있었다. 학습된 인공신경망과 추출된 규칙은 향후 새로운 대립유전자를 정확히 명명하는데 크게 도움이 될 것이다. 아울러 추출된 규칙은 혈청학적 에피토프(serologic epitope)를 규명하는 기초자료가 되며, 고형장기 이식에서 시행되는 panel reactive antibody 검사와 같은 체액성 면역반응을 해석하는데 활용될 수 있을 것이다.

목차 (Table of Contents)

• 서론 = 1
• 연구 대상 및 방법 = 7
• 1. 연구 대상 = 7
• 2. 연구 방법 = 7
• 1) 연구 방법의 개요 = 7
• (가) 혈청학적 특이도를 예측하기 위한 인공신경망의 훈련과 평가 (실험 1) = 9
• (나) 2004년 Nomenclature Report에서 혈청학적 특이도가 부여 된 단백질 대립유전자들을 제외한 나머지 대립유전자들을 평가데이타 세트로 한 경우의 인공신경망 성능평가 (실험 2) = 10
• 2) 인공신경망의 학습 = 11
• (가) 사용된 인공신경망 모델 = 11
• (나) 입력변수의 설계 = 13
• (다) 출력변수의 설계 = 19
• (라) 혈청학적 특이도 규칙 추출 = 19
• 연구결과 = 21
• 고찰 = 32
• 결론 = 44
• References = 45
• Appendix = 48
• Appendix 1. List of alleles included in HLA-A training set = 48
• Appendix 2-1. List of alleles included in HLA-B training set = 49
• Appendix 2-2. List of alleles included in HLA-B training set (continued) = 50
• Appendix 3. List of alleles included in HLA-DR training set = 51
• Appendix 4. List of input variables used in HLA-A artificial neural network model = 52
• Appendix 5. List of input variables used in HLA-B artificial neural network model = 53
• Appendix 6. List of input variables used in HLA-DR artificial neural network model = 54
• Appendix 7. Details on decompositional approach to extract rules from artificial neural network = 55
• Abstract = 58