폐포자충 폐렴의 분자역학과 일차 치료 실패 위험 인자 분석 = Analysis of genetic epidemiology and risk factors associated with the first-line treatment failure of Pneumocystis jirovecii pneumonia

국문 초록 (Abstract)

폐포자충폐렴(Pneumocystis jirovecii pneumonia, PcP)는 면역저하환자에서 발생하는 기회 감염으로 사망율이 20–30% 이다. 병원 내 전파 가능성을 확인하기 위해서는 분자역학 분석이 필요하나 국내 자료는 부족하다. PcP의 선택약제인 trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX)을 일차 치료제로 사용하였을 때 치료에 실패하거나 부작용이 발생하는 경우가 30-40%이다. 그러나, TMP/SMX 일차 치료 실패나 약물이상반응 발생의 위험 인자에 대한 근거도 부족하다. 이번 연구를 통해서, 우리나라 P. jirovecii의 분자역학과 TMP/SMX 일차 치료의 실패와 약물이상반응의 발생 위험인자를 분석하고자 한다.
이번 연구는 2700 병상 규모의 3차 의료 기관인 서울아산병원에서 시행되었다. 2013년 1월부터 2015년 7월까지 기관지폐포세척액(bronchoalveolar lavage fluid, BAL fluid) 검체로 시행된 면역세포화학법(immunocytochemistry)을 통해 PcP로 진단이 된 환자의 의무기록을 수집하였다. 연구 기간 중 총 100명이 PcP 로 진단되었다. 이 중 7 명은 16세 이하이고, 1명은 7일 이내에 전원 되어 일차 치료 실패 여부를 평가할 수 없어 제외하였다. 1 명의 환자는 의무기록을 확인할 수 없어 최종적으로 91명의 환자가 연구에 포함되었다.
연구에 포함된 환자 중 63명(69.2%)에서 mitochondrial large ribosomal subunit (mtLSU) 유전자형 분석이 가능하였다. 3형이 가장 많았고(22, 34.9%), 1형과(20, 31.7%), 1형과 3형의 혼합 유전자형(16, 25.4%)이 그 뒤를 이었다. 다른 기저 조건과 달리 고형장기가능 이식을 받은 환자에서 유전자형3의 비율이 높았는데, 2014년에 고형장기이식 환자 중 10명이 3형에 의한 P. jirovecii에 감염되었다.
일차 치료제의 치료 실패나 약물이상반응으로 구제 요법이 적용되었던 환자는 91명 중 39명 (42.9%)이었다. 기저 조건 중 구제 요법이 필요한 군에 인간면역저하바이러스 감염 환자는 적었고, 고형장기이식을 받은 환자는 많았다. 면역억제제 중 tacrolimus와 mycophenolate mofetil을 투여 받은 환자가 구제요법이 필요한 군에서 많았다. 구제요법을 필요로 했던 환자들이 당뇨병, 만성신부전, 만성심부전을 동반한 경우가 많았다. 진단 당시에 사구체여과율(glomerular filtration rate, GFR) 50 mL/min미만인 환자가 구제 요법을 필요로 하는 군에서 많았다. 기관지폐포세척액 분석에서 백혈구 수 (155/µL [사분위수, 77–290/µL] 대 340/µL [사분위수, 165–615/µL]; p = 0.001), 림프구 비율 (25% [사분위수, 8–40%] 대 47% [사분위수, 15–62%]; p = 0.005), 절대림프구 수 (24/µL [사분위수, 6–83] 대 113/µL [사분위수, 50–321]; p = 0.001)가 구제요법을 필요로 하는 군에서 낮았으나, 호중구 비율은 높았다 (20% [사분위수, 7–49%] 대 7% [사분위수, 3–25%]; p = 0.005). 영상의학적 소견 중 경화가 구제요법을 필요로 하는 군에서 더 많이 발견되었다. 구제요법이 필요한 환자들이 증세 발생 이후에 더 빠른 시간에 치료 약제를 투여 받았다. 다변량 분석에서 당뇨병(상대 위험도 4.98, 95% 신뢰구간 1.20–20.58), GFR 50 mL/min 이하(상대 위험도 4.48, 95% 신뢰구간 1.08–18.66)과 기관지폐포세척액 림프구 비율이 45% 이하인 경우(상대 위험도 9.25, 95% 신뢰구간 2.47–34.58)가 구제 요법 필요와 연관된 독립적인 위험 인자로 나타났다. 구제 요법이 필요한 경우 중 치료 실패만을 대상으로 분석을 하였을 때도 당뇨병(상대 위험도 44.22, 95% 신뢰구간 3.85–507.58)과 기관지폐포세척액 림프구 비율이 45% 이하인 경우(상대 위험도 14.91, 95% 신뢰구간 1.21–184.47)는 여전히 독립적인 위험 인자로 나타났다.
이번 연구에서 mtLSU 3형의 P. jirovecii에 의한 PcP가 가장 흔한 것으로 나타났고, 이는 2014년 고형장기이식 환자에서 mtLSU 3형의 P. jirovecii에 의한 PcP가 다수 발생하였기 때문으로 생각된다. 병원 내 획득 또는 유행 여부를 확인하기 위해서 MLST, RFLP와 같은 방법을 통한 유전자형 추가 분석과 병원 환경에서 P. jirovecii의 유전자를 실시간으로 감시하는 연구가 필요하다. TMP/SMX 일차 치료가 실패하거나 약물이상반응이 발생할 독립적인 위험 인자로 당뇨병, GFR 50 mL/min 이하, 낮은 기관지폐포세척액 림프구 비율로 나타났다. 이러한 위험 인자들을 개별화된 치료 전략을 세우는데 이용해 볼 수도 있겠다.

목차 (Table of Contents)

• 서론 1
• 본론 7
• 결과 12
• 결론 39
• 참고문헌 46
• 영문요약 53