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국문 초록 (Abstract)

전사 인자인 Forkhead box protein O1 (FoxO1)은 인슐린 민감성 조직인 지방과 간에서 에너지 대사와 관련되어 있음이 알려져 있다. 그러나 인슐린 유도 당 섭취의 약 80%를 담당하는 또 다른 인슐린 ...

전사 인자인 Forkhead box protein O1 (FoxO1)은 인슐린 민감성 조직인 지방과 간에서 에너지 대사와 관련되어 있음이 알려져 있다. 그러나 인슐린 유도 당 섭취의 약 80%를 담당하는 또 다른 인슐린 민감성 조직인 골격근에서 FoxO1의 알려진 기능은 골격근 양 조절에 국한되어 있다. 따라서 이 연구에서 우리는 골격근 특이적 FoxO1 결손 (mFoxO1KO) 생쥐에 14 주간 대조군 및 고지방 식이를 섭취시킨 후, FoxO1의 골격근 당 및 지방 대사에 대한 역할을 확인하였다. 인간과 생쥐의 골격근 조직에서 노화, 비만, 당뇨병과 같은 대사 위험 인자는 FoxO1의 유전자, 단백질 발현, 활성을 증가시킨 반면에 운동은 이러한 현상을 역전시켰다. 뿐만 아니라, FoxO1 결손은 고지방 식이를 섭취한 생쥐에서 지구력 운동을 포함한 운동 능력을 현저히 개선시켰다. 운동 능력은 에너지 대사와 밀접한 관련이 있으므로 정상혈당 고인슐린클램프 기술과 안정 동위원소를 이용한 지질 역학 측정 기술을 통해 고지방 식이를 섭취한 생쥐에서 당 및 지방 대사의 변화를 확인하였다. FoxO1 결손은 생쥐의 골격근에서 인슐린 자극 포도당 흡수와 공복 지방산 산화를 증가시킴으로써 대사 유연성을 개선하였다. 뿐만 아니라, FoxO1 결손은 에너지 대사의 주요 소기관인 미토콘드리아의 기능에도 영향을 미쳤다. FoxO1 결손은 고지방 식이 섭취 생쥐의 골격근에서 크리스타와 같은 미토콘드리아 구조를 개선시키고 미토콘드리아 융합을 증가시켰다. 또한 전자 수송 사슬 단백질의 발현을 증가시켜 궁극적으로 비만 생쥐의 골격근에서 미토콘드리아 호흡 능력을 향상시켰다. 우리는 전사체 분석을 이용하여 FoxO1 결손이 peroxisome proliferator-activated receptor δ(PPARδ)와 그 표적 유전자의 발현을 증가시킨다는 것을 확인하였다. 흥미롭게도 골격근에서 FoxO1은 PPARδ의 프로모터 영역에 결합하며 PPARδ의 전사 활성은 FoxO1 결핍에 의해 증가하였다. 이는 FoxO1이 PPARδ의 음성 조절자로 작용할 수 있음을 시사한다. 또한 FoxO1/PPARδ 이중 결손은 비만 생쥐의 골격근에서 미토콘드리아에 대한 FoxO1 결손의 대사 개선 효과를 무효화하였다. 뿐만 아니라, 인간 골격근에서 FoxO1 단백질이 PPARδ 및 peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha, 전자전달계 단백질과 음의 상관관계가 있음을 확인하였다. 종합적으로, 골격근 특이적 FoxO1 결손은 PPARδ 증가를 통해 미토콘드리아 기능을 개선하여 비만 마우스에서 대사 유연성 및 운동 능력을 향상시킨다. 따라서 우리는 골격근 FoxO1을 대사 질환의 새로운 잠재적 치료 표적으로 제안한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Forkhead box protein O1 (FoxO1), a transcription factor, is involved in energy metabolism in insulin-sensitive tissues such as fat and the liver. The skeletal muscle is another insulin-sensitive tissue responsible for approximately 80% of the insulininduced glucose uptake. Although the skeletal muscle is an important strategic target for the treatment or prevention of metabolic diseases, the known function of FoxO1 in the skeletal muscle is limited to the regulation of skeletal muscle mass. Therefore, in this study, I confirmed the role of FoxO1 in skeletal muscle glucose and lipid metabolism following a control and high-fat diet for 14 weeks using skeletal muscle-specific FoxO1 deletion (mFoxO1KO) mice. In human and mouse skeletal muscles, metabolic risk factors, such as aging, obesity, and diabetes, increased FoxO1 gene expression, protein expression, and activity. In contrast, exercise reduced FoxO1 gene expression, protein levels, and FoxO1 activity in human and mouse skeletal muscles. In addition, FoxO1 deficiency significantly improved exercise capacity, such as endurance exercise, in obese mice. Since exercise capacity is closely related to energy metabolism, changes in glucose and lipid metabolism were measured in obese mice using the
hyperinsulinemic-euglycemic clamp technique and lipid kinetics measurement technique using stable isotopes. FoxO1 deficiency improved metabolic inflexibility by increasing insulin-stimulated glucose uptake and fasting fatty acid oxidation in the skeletal muscles of obese mice. Furthermore, FoxO1 deficiency improved mitochondrial morphology and increased the number of elongated mitochondria. FoxO1 deficiency also increased protein levels related to the electron transport chain and ultimately enhanced mitochondrial respiratory capacity in the skeletal muscle of obese mice. Using microarray analysis, I identified that FoxO1 deficiency increased the expression of peroxisome proliferator-activated receptor δ (PPARδ) target genes. Interestingly, FoxO1 binds to the promoter region of PPARδ, and the transcription activity of PPARδ is increased by FoxO1 deficiency. Moreover, skeletal muscle-specific FoxO1/PPARδ double knockout abolished the beneficial effects of FoxO1 deficiency on the mitochondria in the skeletal muscle of obese mice. Furthermore, in the human skeletal muscle, FoxO1 protein levels were negatively correlated with PPARδ and electron transport chain protein levels. In conclusion, the deficiency of FoxO1 improves mitochondrial function via increased PPARδ, leading to enhanced metabolic inflexibility and exercise capacity in obese mice. Therefore, I propose skeletal muscle FoxO1 as a potential novel therapeutic target for metabolic diseases.

목차 (Table of Contents)

1. Introduction 2
2. Materials & Methods 5
3. Results 19
4. Discussion 58
5. References 62

1. Introduction 2
2. Materials & Methods 5
3. Results 19
4. Discussion 58
5. References 62
6. Summary 68
7. Korean abstract 70

참고문헌 (Reference)

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