감작된 수혜자에서의 동종 췌도이식 거부반응 조절 기술 개발 = Control of islet allograft rejection in sensitized recipients

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Ⅰ. Reserach purpose
Development of control strategies for islet allograft rejection in sensitized recipients
Ⅱ. Research contents
1. Control of islet allograft rejection in cellular sensitized recipients
1) Establishment of cellular sensitized models
BALB/C islet allograft survival rates were significantly lower in C57BL/6 mice
sensitized with BALB/c splenocytes than in naive B6 mice (P=0.0389)
2) Development of antirejection immune modulation protocols for cellular sensitized models
(1) in vitro immunosuppressive activity (MLR)
● Rapamycin had the strongest suppressive activity for memory response. Anti-OX-40L antibodies, and 5-azacytidine suppressed proliferation of memory T cells, while bortezomib (a proteozome inhibitor) decreased survival of memory T cells
(2) in vivo immunosuppressive activity in cellular sensitized recipients
● Combination therapy of anti-CD40L, rapamycin and anti-OX-40L antibodies prolonged islet allograft survival in sensitized recipients.
● When IL-2/anti-IL-2 complex, bortezomib or thalidomide was combined, islet allograft survival was significantly prolonged in naive recipients, whereas islet allograft survival in sensitized recipients was not significantly prolonged. 3) Immunomodulatory mechanisms for celluar memory response in islet allgraft rejection
(1) Comparison between no treatment and combination therapy of anti-CD40L/Rapamycin/anti-CD40L in cellular sensitized recipients with islet allograft
(2) Weaker intragraft infiltration of inflammatory cells in the combination therapy group 1 week after transplantation (immunohistochemistry) than in the control group
(3) No difference in expression of IFN-g, IL-4, IL-10, TGF-b, or Foxp3 in draining lymph node 1 week after transplantation (real time PCR)
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국문 초록 (Abstract)

I. 연구개발의 목적 및 필요성
감작된 수혜자에서 췌도이식 거부반응 조절 기술 개발
Ⅱ. 연구개발의 내용
1. 감작된 수혜자에서 재이식 거부반응 조절기술 개발 (세포성 기억 면역반응 조절)
1) 세포성 감작 모델 확립
동종비장세포 (BALB/c)로 감작된 수혜자 (C57BL6/J)의 췌도이식편 생존율은 감작되지 않은 수혜자에서의 췌도이식편 생존율보다 현저히 저하 (P=0.0389)
2) 세포성 감작 모델에서 거부반응 조절 면역 프로토콜 개발
(1) 생체 외 조절능 평가 (MLR)
● Rapamycin이 기억 면역반응 억제에 가장 큰 억제 효과를 보였고, OX-40L 차단 항체 및 methylation inhibitor인 5-azacytidine도 증식 억제 효과를 보였으며, proteozome inhibitor인 bortezomib은 T세포의 viability를 현저히 저하시킴
(2) 세포성 감작된 수혜자에서의 이식 후 생체 내 조절능 평가
● Anti-CD40L, rapamycin와 OX-40L blocking 항체를 결합했을 때 동종췌도이식편의 생존율 증가
● Treg을 유도하는 IL-2/anti-IL-2 complex나 NF-kB 억제 효능이 있는 bortezomib 또는 thalidomide를 결합했을 때 naive 수혜자에서 췌도이식 생존율이 통계적으로 유의하게 증가하나, sensitized 수혜자에서는 췌도이식편 생존율이 증가 효과 없음
3) 췌도이식 후 세포성 기억면역반응 조절기전 분석
(1) 세포성 감작 모델에서 무처치 대조군과 anti-CD40L/Rapamycin/anti-OX40L 처리군 비교
(2) 이식 1주 후 islet graft에서 염증세포 침윤이 대조군에 비해 면역치료군에서 유의하게 감소되었음 (면역조직염색법)
(3) 이식 1주 후 draining lymph node에서 IFN-g, IL-4, IL-10, TGF-b, Foxp3의 발현에 통계적인 차이가 없었음 (real time PCR)
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