신장염증 및 종양질환 치료를 위한 싸이토카인/항-싸이토카인 복합체 기술 연구 = Role of cytokine/anti-cytokine complexes in the treatment of renal inflammatory and neoplastic diseases

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Regulatory T cells (Tregs) can suppress immunologic damage in renal ischemiareperfusion injury (IRI), but the isolation and ex vivo expansion of these cells for clinical application remains challenging. Here, we investigated whether the IL-2/anti-IL-2 complex (IL-2C), a mediator of Treg expansion, can attenuate renal IRI in mice. IL-2C administered before bilateral renal IRI induced Treg expansion in both spleen and kidney, improved renal function, and attenuated histologic renal injury and apoptosis after IRI. Furthermore, IL-2C administration reduced the expression of inflammatory cytokines and attenuated the infiltration of neutrophils and macrophages in renal tissue. Depletion of Tregs with anti-CD25 antibodies abrogated the beneficial effects of IL-2C. However, IL-2C.mediated renal protection was not dependent on either IL-10or TGF-b.Notably, IL-2Cadministered after IRI also enhanced Treg expansion in spleen and kidney, increased tubular cell proliferation, improved renal function, and reduced renal fibrosis. In conclusion, these results indicate that IL-2C induced Tregexpansion attenuates acute renal damage and improves renal recovery in vivo, suggesting that IL-2C may be a therapeutic strategy for renal IRI. Immunostimulatory IL-2 complex (S4B6) suppressed growth of RENCA celline by increasing NK cells and memory-like CD8+ T cells. Immunostimulatory IL-2 complex decreased size and weight of subcutaneous mass of RENCA cellline in BALB/c mice. Immunostimulatory IL-2 complex increased number of NK cells and CD44+CD8+ T cells in either spleen or tumor tissue. Immunostimulatory IL-2 complex increased expression of IL-2 in spleen, but it did not influenced levels of IL-2 or IL-10 in serum. Immunostimulatory IL-2 complex increased lung weight slightly compared to PBS control, but histology did not show increased pulmonary edema in IL-2 complex group. Immunostimulatory IL-2 complex increased more NK cells and CD8+ T cells than high dose of IL-2 (200,000 IU).

국문 초록 (Abstract)

1. Immunosuppressive IL-2 complex (JES6-1)은 regulatory T세포를 증가시킴으로써 전처치를 통해 급성 염증성 질환 허혈- 재관류 신장손상을 예방하였고, 후처치를 통해 신장손상을 약화시키며 회복을 촉진시켰음.
1) Immunosuppressive IL-2 complex는 신장기능 (bun, creatinine)을 호전시켰고, 신조직 손상과 세뇨관의 세포사멸을 약화시켰음.
2) Immunosuppressive IL-2 complex는 대식세포, 중성구, 효과기 T세포의 신장내 침윤을 줄였고, 신장내 Treg의 침윤을 증가시켰음.
3) 또한, Immunosuppressive IL-2 complex는 IL-6, CCL2 등의 염증성 싸이토카인이나 케모카인의 발현을 줄여 주었음
4) 그러나, Immunosuppressive IL-2 complex의 이런 작용은 IL-10이나 TGF-b와는 독립적이었고, PC-61을 통해 Treg을 제거했을 때는 효과가 사라져 Treg 증강이 Immunosuppressive IL-2 complex의 본 작용의 주된 기전임을 알 수 있었음.
5) Immunosuppressive IL-2 complex를 허혈-재관류 신장손상 이후 주사했을 경우에도 신장기능 (BUN, creatinine)의 회복이 촉진되었고, 신장조직의 재생도 촉진되었다. 4주째 평가한 신장조직의 섬유화도 억제되었다.
2. Immunostimulatory IL-2 complex (S4B6)는 NK세포와 memory-like CD8+ T 세포를 증가시킴으로써 renal cell carcinoma model인 RENCA 세포주의 성장을 억제하였음.
1) Immunostimulatory IL-2 complex는 RENCA 세포의 마우스 피하이식 종양 모델에서 종양 크기를 대조군에 비해 억제하였고, 그 무게도 줄여 주었음.
2) Immunostimulatory IL-2 complex는 비장 또는 종양 조직 내 NK세포와 (CD44+)CD8+ T세포를 증강시켰음.
3) Immunostimulatory IL-2 complex는 비장의 IL-2 발현은 증가시켰으나, 혈청의 IL-2나 IL-10의 농도에는 영향을 미치지 못하였음.
4) Immunostimulatory IL-2 complex는 대조군에 비해 폐 무게를 다소 증가시켰으나 조직 소견에서 폐부종의 차이는 뚜럿하지 않았음.
5) 고용량 IL-2 (200,000 IU) 치료에 비해 Immunostimulatory IL-2 complex는 NK 세포나 CD8+ 세포 수를 더 증가시켰음.
3. 요약하면 Immunosuppressive IL-2 complex (JES6-1)는 regulatory T세포를 선택적으로 증가시킴으로써, 허혈-재관류 신장 손상을 억제함으로써 염증성 질환의 예방과 치료에 유망하였고, Immunostimulatory IL-2 complex (S4B6)는 NK세포와 memory-like CD8+ T세포를 증가시킴으로써 RENCA 세포 증식을 억제함으로써 신세포암 치료에 기여할 가능성을 시사해 주었음.