최신 연구 소개 : 쥐에서 경구 zebularine을 통한 장기간 후성학 약물 치료의 장종양 예방효과 및 안정성 = Selected Summaries : Long-term Epigenetic Therapy with Oral Zebularine Has Minimal Side Effects and Prevents Intestinal Tumors in Mice -Cancer Prevention Research 2008;4:223-240-

국문 초록 (Abstract)

최근 혈액종양인 골수이형성 증후군의 치료에서 후 성학 약물의 효과가 성공적으로 입증되면서 후성학 기전에 의한 DNA 메칠화 억제제의 장기간 투여에 따른 약제 안정성에 대한 의문이 제기되고 있다. 이번 연구는 장의 선종-암화 모델인 Apc(Min/＋) 쥐에 DNA 메칠화 억제제인 zebularine을 함유한 식수를 지속적으로 음용시켜 쥐의 정상 발생과정과 장암 예방에 대한 약물 효과를 알아보고자 하였다. Zebularine의 장기간 음용은 암컷 Min 쥐의 소장과 대장에서 B1 short interspersed nucleotide elements (SINE)의 DNA 메칠화를 감소시켰으나 다른 장기에서는 이러한 현상이 나타나지 않아 조직-특이적인 DNA 메칠화 감소임을 알 수 있었다. 약물의 음용기간 동안 쥐의 평균 체중은 처치군과 대조군에 차이가 없었다. 또한 암컷 Min 쥐의 대장 상피세포에서 전반적인 유전자 발현 변화를 분석한 결과, 약물에 의하여 유전자 발현이 변화된 것은 3-6%의 유전자에 불과하였다. 간과 장 조직을 이용한 조직병리학적인 분석에서도 독성이나 형태학적인 변화는 관찰되지 않았다. 마지막으로 zebularine의 장기간 음용을 통한 장 종양 예방효과를 평가한 결과, Min 암컷 쥐에서 용종 평균 수는 58개에서 1개로 감소한 반면, 수컷에서는 용종 수가 감소하지 않았는데 이는 아마 aldehyde oxidase의 활성도 차이로 생각하였다. 결론으로 장기간의 zebularine 복용은 장에서 조직-특이적인 DNA 탈메칠화(demethylation)를 통하여 성별-특이적으로 장 종양을 억제하였으며 쥐에서 후성학적인 약물의 장기간 투여가 쥐의 발생과정과 조직학적인 측면에서 부작용이 거의 없는 안전한 약물임을 보였다.