인체 간 Microsome에서의 제2세대 Sulfonylurea계 약물들의 Cytochrome P450 약물 대사효소에 대한 억제작용 = The Inhibitory Effect of the Second Generation Sulfonylurea Drugs on Cytochrome P450-catalyzed Reaction by Human Liver Microsomes

국문 초록 (Abstract)

연구배경: Sulfonylurea계 약물들은 제2형 당뇨병 치료에 널리 사용되는 약물이다. 장기간 투여로 인한 병용투여 약물과의 약물상호작용 가능성이 높고 또한 이들 약물들과 병용투여 약물간의 상호작용으로 인한 독작용이 보고된 예가 있으나 작용기전을 밝힌 연구는 거의 이루어지지 않고 있는 실정이다. 본 연구에서는 약물대사 효소로서 중요한 역할을 하고 있는 cytochrome P450(CYP)에 대해서 제2세대 sulfonylurea계 약물들에 의하여 억제 작용의 가능성이 있는지를 확인하고 이를 통해 약물상호작용의 가능성을 검증하고자 하였다.
방법: 인체간 microxomes를 이용한 glibenclamide, glipizide, 및 gliclazide 등이 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4 동효소에 대한 억제정도를 각각의 CYP 동효소에 대한 지표약물을 이용하여 농도에 따른 상대적 억제정도로 평가하였다.
결과: Glibenclamide의 경우 CYP2C9에 대한 강한 억제 작용을 보였으며(IC_50, 11.3μM), CYP3A4에 대해서도 중등도의 억제작용이 관찰되었다(IC_50, 5900μM). 또한, CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6에 대해서도 억제 작용이 관찰되었으나 상대적으로 미약하였다(IC_50s>112μM). Glipizide는 CYP3A4에 대해서 선택적으로 강한 억제작용을 보였으며(IC_50, 11.2μM) 타 CYP 동 효소에 대해서는 거의 억제 작용을 나타내지 못하였다(IC_50s>500μM). Gliclazide의 경우 CYP2C9에 대해서는 약한 억제작용이 관찰되었으며(IC_50, 276.1μM) 타 CYP 동효소에 대한 억제 작용은 관찰되지 아니하였다(IC_50, >500μM).
결론: CYP 동효소에 대해서 제2세대 sulfonylurea계 약물들이 억제 작용을 나타낼 수 있음을 확인하였으며 이러한 결과는 임상적으로 sulfonylurea와 병용 투여 약물간의 약물 상호작용의 가능성을 제시하고 있다. 그러므로, Sulfonylurea계 약물과 타 약물의 병용 투여시 치료 영역이 좁은 약물이나 농도에 따른 독성이 큰 약물의 경우 적극적인 혈당 조절과 더불어 병용 투여 약물에 대한 적극적인 감시(monitoring)가 필요할 것으로 사료된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Sulfonylurea drugs have been used for many decades as one of the main families of drugs for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Even though there are many opportunities to medicate sulfonylurea drugs concomitantly with many other drugs, and furthermore there have been several case reports on drug interaction with sulfonylurea drugs, there has been no clear demonstration revealing the mechanisms that cause these interactions. We therefore evaluated inhibitory potential of sulfonylurea drugs, including glibenclamide, glipizide and gliclazide, on the cytochrome P450(CYP)-catalyzing enzymes using human liver microsomes.
Methods: The inhibitory effects of glibenclamide, glipizide and gliclazide, on the CYP-catalyzing reaction, were evaluated for CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4 using human liver microsomes, and probe drugs for each.
Results: Glibenclamide showed relative potent inhibitory effects on the CYP2C9- and CYP3A4- catallyzed reaction (IC_50; 11.3(μM and 59.0 (μM). The other CYP isoforms tested showed only weak inhibitory effects by due to glibenclamide (IC_50>112(μM). Glipizide showed potent inhibitory effect on CYP3A4-catalyzed reaction only (IC_50; 11.2 (μM), and weak, or no, inhibitory effects on each on the other CYP isoforms tested (IC_50>276 (μM).
Conclusion: The sulfonylurea drugs showed inhibitory potential on the CYP-catalyzing reaction in human liver microsomes. The results obtained in the present study provide insights into the potential of the drug interaction to ward drugs co-administered with sulfonylureas. It will be necessary to take into consideration the control of blood glucose, as well as therapeutic drug monitoring, to reduced toxicities when sulfonylurea drugs are co-administered with drugs of a narrow therapeutic range, or with severe dose-dependent toxicities (J Kor Soc Endocrinol 17:544∼553, 2002).