임상평가에서의 QT/QTc 간격 연장 = Clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation

국문 초록 (Abstract)

배경(Background): 1992년, 알레르기비염약인 터페나딘과 케코코나졸이라는 피군향균제를 병용하던 22살 부인이 심계항진과 어지러움증 때문에 응급실로 이송되면서 비-항부정맥제도 Torsades de pointes를 일으켜 돌연사를 유발 할 수 있음을 시사하였다. 350건의 사망 보고 이후, 미국 10대 다빈도 처방약에 들어 갈 정도로 잘 팔리던 터페나딘은 1998년 시장에서 퇴출 당하였다. 이후, 미국 FDA 등 각국의 규제당국은 의약품 돌연사로 이어질 수 있는 QT간격 연장 및 부정맥유발 가능성에 주의를 기울이게 되었다. 평균 15년 이상의 긴 시간과, 약 1조원 이상의 천문학적인 비용을 투자하여 개발된 신약들이 안전성 문제로 시장에서 퇴출되기 시작한 이후부터 미국 FDA는 신약허가 승인을 거부, 연기 혹은 더 많은 안전성 자료를 요구하는 등 규제를 강화하고 있는 상황이다. 한편, 국제조화기구(ICH)는 의약품의 안전성에 대한 조치로 심혈관계 부작용, 특히 치명적인 심실성 부정맥의 위험으로부터 환자를 보호하기 위하여 심혈관계 안전성 평가와 부작용을 예측하기 위한 새로운 시험기법에 대한 안전성약리시험 가이드라인, 즉, ‘의약품의 심실 재분극 지연에 대한 비임상시험’ 및 ‘비항부정맥 의약품의 QT/QTc 간격 연장 및 부정맥 유발 작용에 대한 임상평가’ 가이드라인을 제정하였으며 미국, 유럽 및 일본 등에서 시행되고 있다. 고찰(Discussion): QT 간격이란 심실의 탈분극 후 재분극까지의 시간을 의미하며, 심장 재분극이 지연되면 부정맥이 발생하기 쉬운 전기 생리학적인 환경을 유발한다. 그 중 대표적인 예가 TdP인데, TdP의 특징 중 하나는 TdP 이전의 상심실성 심박에서 분명한 QT 간격 연장이다. TdP는 심실세동으로 이행되서 돌연사를 유발할 수 있다. QT/QTc 간격 연장은 이러한 부정맥 유발 가능성을 증가시키는 심전도 소견으로서, 신약의 안전성에 대한 적절한 조사로 QT/QTc 간격에 대한 영향을 엄밀하게 확인해야 한다. 즉, 약물이 임상시험 초기부터 심장의 재분극에 미치는 영향을 단독시험 ‘Thorough QT/QTc study’를 포함한 심전도를 이용하여 평가한다. 평균 QT/QTc 간격에 대한 효과가 매우 작을 경우 그 영향이 중요하지 않다고 판정하기는 어렵지만, 부정맥의 위험은 QT/QTc 간격 연장의 크기에 따라 증가하는 것으로 생각된다. 어느 경우이든, 약물에 대한 위해도의 일부분으로 QT/QTc 간격에 대한 영향을 검증하여 “최악의 시나리오” 를 확인하는 것이 중요하다.