전신 방사선 조사와 cyclophosphamide 투여 순서가 성인형 급성 골수성 백혈병 치료에 미치는 영향 = The Effect of Sequence between Total Body Irradiation and Cyclophosphamide in Acute Myeloid Leukemia

국문 초록 (Abstract)

연구배경: 다른 고형암의 항암제-방사선 병용 치료에서와 마찬가지로 백혈병 치료에 있어서도 조혈모세포 이식의 표준적인 전처치 요법으로 전신 방사선 조사와 cyclophosphamide의 병용 치료법이 널리 사용되고 있다. 이러한 화학 요법제와 방사선 병용 치료에 있어서 방사선 조사나 사용되는 약제에 대한 개별적인 치료효과와 부작용은 많은 임상적 연구가 되어 있으나 병용치료시 투여 순서에 따른 치료 효과나 부작용에 대한 임상적 연구는 많지 않다. 이에 본 저자들은 전신 방사선 조사와 cyclophosphamide 병용 치료에 있어서 방사선 조사와 cyclophosphamide 병용 치료에 있어서 방사선 생물학적 근거를 둔, 보다 더 적합한 치료 순서를 임상에서 적용하고저 본 연구를 시작하였다.
방 법: 모든 대상 환자는 cyclophosphamide를 전처치 화학요법의 일부로서 사용하였으며 투여양은 60㎎/㎏/day로 2일간 사용하였다. 전신 방사선 조사는 측면 전신 방사선 조사법을 사용하였으며 방사선 선량률은 10cGy/min으로 고정 조사하였다. Cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 먼저 투여한 경우에는 모든 환자에서 1회당 165cGy씩 1일 2회 조사하여 총 8회를 분활 조사하였으며 조사된 총 방사선량은 1320cGy였다. Cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 나중에 투여한 경우 환자 군에서는 한 환자에서만 1회당 200cGy 씩 총 6회를 3일간 하여 총 조사량 1200cGy의 방사선 조사를 하였으며 나머지 환자는 cyclophophamide를 전신 방사선 조사보다 먼저 투여한 경우와 같은 방사선 조사법을 시행하였다.
결과:
1. Cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 나중에 투여한 경우에는 평균 생존 기간이 13.3개월로서 최소 6개월부터 32개월까지 매우 다양하였다. cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 나중에 투여한 경우가 약간 생존기간이 낮은 수치를 보였으나 통계학적으로 유의차가 없어 cyclophosphamide와 전신 방사선 주사의 투여 순서에 따라 생존기간은 큰 차이가 없었다.
2. Cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 먼저 투여한 경우는 6개월 평균 생존율이 84.6%이었고 1년과 2년 평균 생존율은 70.5%로 1년과 2년 평균 생존율이 같았다. cyclophosphamide를 전신 방사선 조사 보다 나중에 투여한 경우에는 6개월, 1년, 2년 평균 생존율이 각각 82.6%, 69.6% 그리고 65.2%로서 cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 나중에 투여한 경우와 cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 먼저 투여한 경우 사이에 평균 생존율의 차이는 없었다,
3. 치료 환자 36명중 총 11명이 이식 후 사망하였으며 사망 원인은 재발이 2예이었으며 폐렴과 패혈증으로 사망한 경우가 4예였고 3예에서는 이식 편대 숙주질환이 사망원인이었고 한 예는 이식 편대 숙주 질환과 폐렴으로 사망하였고 나머지 한 예는 간성 혼수로 사망하였다. cyclophosphamide를 전신 방사선 조사 보다 먼저 투여한 경우에서는 13명 중 3명이 사망하였는데 이식 편대 숙주 질환이 사망 원인이 된 것이 2예였고 나머지 한 명은 폐렴과 이식 편대 숙주 질환으로 사망하였다. cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 먼저 투여한 경우 군에서는 총 23명 중 8명이 사망하였는데 사망 원인으로는 재발이 2예, 폐렴과 폐혈증이 4예, 이식 편대 숙주 질환이 1예, 그리고 1예에서 간성 혼수로 사망하였다.
4. 급성 이식 편대 숙주 질환 발생률은 cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 전에 투여한 경우가 46%, 전신 방사선 조사보다 후에 투여한 경우가 52%로서 두 군간에 통계학적 유의차는 없었으나 만성 이식편대 숙주 질환 발생률은 cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 먼저 투여한 경우가 53.9% ,cyclophosphamide를 전신 방사선 조사 후 나중에 투여한 경우가 26.1%로서 cyclophosphamide는 전산 방사선 조사 후에 투여하여야만 만성 이식 편대 숙주 질환 발생률을 낮출 수 있었다.
5. 간질성 폐렴 발생률은 cyclophosphamide를 전신 방사선 조사보다 전에 투여한 경우가 38.5% cyclophosphamide를 전신 방사선 조사 후에 투여한 경우가 30.4%로서 전신 방사선 조사를 cyclophosphamide 투여전에 실시하여야만 간질성 폐렴은 그 발생률이 감소하는 경향을 보였다.
결 론: 전신 방사선 조사와 cyclophosphamide를 병용하여 골수 이식 전처치를 할 경우에는 전신 방사선 조사를 한 후 cyclophosphamide 투여를 하게 되면 간질성 폐렴과 만성 이식 편대 숙주 질환 발생률을 감소시킬 수 있으며 재발 빈도 감소도 기대할 수 있을 것으로 사료된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Bone marrow transplantation (BMT) has become a well-established procedure in the treatment of leukemia. Interstitial pneumonia and graft versus host disease (GVHD) are the most important toxicity after BMT. The significance of sequence of the conditioning regimen with total body irradiation (TBI) and chemotherapy for developing toxicity is still unknown. Animal studies have reported that both sequence and time interval between total body irradiation and cyclophosphamide are so important to effect the damage of lung and bone marrow. There is no clinical study that investigated the change of treatment related toxicity by the sequence of conditioning regimen.
Methods: Between April 1995 and September 1996, 36 AML patients were treated with TBI and cyclophosphamide for BMT in Catholic Bone Marrow Transplantation Center. The age of patients ranged from 19 to 42 years. There were 23 males and 13 females. Conditioning regimen consisted of cyclophosphamide 60mg/kg/day for 2 days and total body irradiation 1200-1320cGy/ 6-8fr/3-4day. 13 patients were received the cyclophosphamide before TBI, 23 patients after TBI. Patient received bone marrow from an HLA identical sibling. Patients were treated with a lineac accelerator with horizontal beam.
Results: Of the 36 patients treated, alive and well, 6 to 32 months (mean: 15.3 months) after BMT. 13 patients died of various causes: 2 patients died of relapse and other causes of death were GVHD(3 patients), interstitial pneumonia with or without septicemia(5 patients), hepatic coma(1 patients). We observe difference in the rate of chronic GVHD and interstitial pneumonia between pre-TBI group and post-TBI group. Interstitial pneumonia when given before or after TBI was observed in 38.5% and 30.4% respectively. The chronic GVHD was occurred in pre-TBI group or post TBI group, 53.9% and 26.1% respectively. Our present analysis demonstrates that there is no difference in the survival rate and acute GVHD.
Conclusions: The clinical study in search of an optimal sequence of conditioning regimen show that there is no compelling reasons to give cyclophosphamide before TBI. The cyclophosphamide given before TBI causes more complication after BMT without survival gain.