Different AP-1 partners have different roles in Xenopus Embryogenesis = Xenopus laevis의 초기 배발생 과정에서 서로 다른 AP-1 Component들의 역할에 대한 연구

국문 초록 (Abstract)

Xenopus 초기 배 발생동안 가장 중요한 시기로 알려져 있는 gastrula stage는 외배엽, 중배엽, 내배엽의 분리를 통한 세포 운명의 결정과 등-배, 좌-우, 앞-뒤의 비대칭적인 축을 형성하는 시기이다. 이렇게 형성된 각각의 세포들은 결정된 운명으로 분화를 함으로써 각각의 조직을 형성하게 된다. 이러한 초기 발생 과정에 관여하는 대표적인 신호 전달 물질로는 배쪽 중배엽, 표피 형성, hematopoiesis에 관여한다고 알려져 있는 BMP-4 와 organizer 를 유도함으로써 여러 종류의 등쪽 중배엽을 포함한 신경조직 형성에 관여한다는 Activin 이 알려져 있다. 이 논문에서는, 이러한 두가지의 중요한 신호 전달 물질의 초기 배 발생동안 그 역할 수행에 있어서, 세포증식에 관여한다고 알려져 있는 AP-1이라는 oncogenic 단백질이 매우 중요한 역할을 수행한다는 사실을 증명하였다.
AP-1 (activator protein-1) 단백질은 Jun (c-Jun, c-Fos, JunD, JunB) 과 Fos (c-Fos, FosB, Fra-1, Fra-2) family protein 의 dimeric 복합체 (Jun-Jun homodimer 또는 Jun-Fos heterodimer) 로 이루어져 있으며 다양한 종류의 신호에 의해 활성화될 수 있는 transcriptional activator 이다. 그러나, 척추동물의 초기 배 발생 과정에서 이러한 다양한 AP-1 단백질의 역할에 대한 연구는 거의 알려져 있지 않다. 본 논문에서는, 초기 배 발생 과정 동안의 AP-1 단백질의 역할을 규명하는 과정에서 서로다른 AP-1 partner들이 BMP-4와 activin 신호에 의해 생성되는 서로 상반된 역할을 수행한다는 사실을 확인하였다.
c-Jun 과 c-Fos 의 heterodimeric AP-1 은 초기 발생 과정동안 Activin에 의해서만 유도되어지는 organizer 유전자를 유도함으로써 등쪽 중배엽 형성과 신경조직 형성에 관여한다는 것을 확인하였다. 이 역할을 수행함에 있어서 AP-1은 Activin receptor의 하류에서, 그리고 Activin 신호전달 매개체인 Smad3 를 통하여 이루어짐을 확인하였다. 이와 반대로 JunD 와 c-Fos 로 이루어진 heterodimeric AP-1 은 BMP-4 와 유사하게 배쪽 중배엽 형성과 Blood 형성에 관여함을 밝혔다. 또한 이러한 역할수행에 JunD 와 c-Fos로 이루어진 heterodimeric AP-1과 BMP-4가 서로 상호작용을 한다는 사실과 함께 AP-1에 의해 일어나는 형성에 BMP-4가 필수적이라는 사실 또한 확인하였다.
다음으로, Activin 신호전달에 의한 AP-1 단백질의 활성조절 기작에 대해 의문을 가지고 실험을 한 결과 Activin에 의해서 mitogen-activated protein kinase (ERK1/2)가 인산화 되는 사실을 밝혔으며 Activin에 의한 ERK1/2의 인산화는 FGF3와 FGF8의 유도를 통한 간접적인 경로가 포함 되어진다는 것을 밝혀내었다. Activin에 의한 AP-1 활성조절에 대한 정확한 기작에 대한 연구는 좀 더 수행되어져야 하겠지만 Activin과 Activin에 의해 활성화된 AP-1이 FGF3와 FGF8의 유도를 통해 ERK1/2를 인산화를 조절하고 이러한 일련의 과정이 autocatalytic loop를 통해 일어날것으로 사료된다. 이는 곧 등쪽 배엽과 신경조직형성에 관여될 것이라고 사료된다.
본 연구를 통해 세포 증식 인자로써 알려져 있는 AP-1이 세포 분화라는 측면에서 Xenopus laevis의 초기 배 발생에 중요한 역할을 수행할 수 있음을 밝혔을 뿐만 아니라 서로 다른 partner로 이루어진 AP-1 인자들이 척추동물의 초기 배 발생 과정에서 BMP-4와 activin 신호에 의해 야기되는 서로 상반되는 세포 운명 결정 과정를 매개하는 중요한 인자임을 최초로 규명하였다.

목차 (Table of Contents)

• I. GENERAL INTRODUCTION 1
• II. CHAPTER I. The Roles of Heterodimeric AP-1(c-Jun and c-Fos) as a Downstream Mediator of Activin Signaling in Xenopus Development
• ABSTRACT 5
• INTRODUCTION 6
• MATERIALS AND METHODS 9
• RESULTS 13
• DISCUSSION 31
• III.CHAPTER II. Heterodimeric AP-1 of JunD and c-Fos Involvement in
• Hematopoiesis, in Synergy with BMP-4, during Xenopus Development
• ABSTRACT 36
• INTRODUCTION 37
• MATERIALS AND METHODS 41
• RESULTS 44
• DISCUSSION 64
• IV. CHAPTER III. Investigation of Mechanism in AP-1 Induced Dorsal Mesoderm and Neural Specification during Xenopus Development
• ABSTRACT 69
• INTRODUCTION 70
• MATERIALS AND METHODS 74
• RESULTS 76
• DISCUSSION 86
• V. CONCLUSIONS 89
• VI. REFERENCES 93
• VII. ABSTRACT IN KOREAN 106