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Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) 유사체 투여에 의한 상피성 난소종양의 GnRH 막 수용체의 변화
김승조,정재근,김진우,남궁성은,한구택,나덕진,김태응,김사진,노덕용 대한산부인과학회 1994 Obstetrics & Gynecology Science Vol.37 No.4
정상 난소조직과 상피성 난소암 조직에서 막 단백질을 분리하여 gonadotropin releasing hormone유사체가 작용하는 조직내 막 수용체의 결합특성을 규명하고자 막 수용체의 결합 특성을 규명하고자 막수용체에 대한 연구를 실시하였고 난소암조직을 누드마우스에 이종이식시켜 종양을 형성시킨 후 gonadtropin releasing hormone 유사체를 장기가 투여할 경우 이를 펩타이드에 대한 막 수용체들의 결합 능력의 변화에 따른 종양 성장 억제효과를 비교분석하였다. 또한 gonadotropin releasing hormone유사체를 말기 상피성 난소암 환자에 투여하여 조직내 막 수용체의 수에 따른 환자의 임상경과를 비교하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 누드마우스에 이종이식시킨 난소암 조직에 대한 gonadtropin releasing hormone 유사체의 종양성장 억제효과는 gonadtropin releasing hormone유사체 투여군에서 대조군에 비하여 유의한 종양성장 억제효과를 나타내었다(p$lt;0.001). 2. 누드마우스에 이종이식시킨 난소암 조직의 막수용체 결합특성을 분석한 결과 방사능이 표지된 gonadtropin releasing hormone유사체는 막 단백질에 있는 한 종류의 수용체 결합부위에 결합하였고, 이 결합부위는 친화도가 낮고 결합능력은 높았다. 또한 gonadtrompin releasing hormone유사체를 투여후 적출한 난소암조직의 경우에서는 결합능력이 유의하게 감소되었다(p$lt;0.001). 3. 일곱명의 난소암 환자들로부터 종양조직을 채취하여 막 수용체 결합특성을 분석한 결과 모두 gonadotropin releasing hormone유사체에 대한 수용체가 검출되었으며, 이들 수용체 결합부위는 한종류로써 낮은 친화도와 높은 결합능력을 가진 것으로 나타났다. 4. 일곱명의 난소암환자에 대하여 gonadtropin releasing hormone유사체를 장기간 투여한 후에 막 수용체 존재유무에 따른 gonadtropin releasing hormone의 종양성장 억제효과를 환자의 임상경과와 비교분석한 결과 gonadotropin releasing hormone유사체에 반응을 나타낸 다섯명의 환자에서 모두 높은 막 수용체 존재를 확인할 수 있었다(p$lt;0.001) 이상의 결과로 보아 전이성 말기 난소암 환자들에서 막 수용체의 유무를 확인하여 gonadotropin releasing hormone을 투여할 경우 암의 진행을 정지시키거나 부분적인 반응을 기대할 수 있게 됨으로써 기존의 치료방법 등에 반응이 없는 난소암 환자의 치료에 gonadotropin releasing hormone유사체는 효과적인 보조치료 수단이 될 수 있을 것으로 사료된다. Gonadropin releasing hormone (GnRH) analog, ([D-Trp^6]-luteinizing hormone-releasing hormone, [D-Trp^6]-LH-RH), can cause regression of hormone-dependent human tumors. These effects are thought to be mediated through inhibition of the gonadotropic and steroid hormone. But, it has been reported recently that this analog has a direct inhibitory effect on the tumor. To evaluate the direct inhibitory effect of GnRH analog on ovarian tumors, the characteristics of membrane receptors for GnRH analog were investigated in tissues of normal human ovaries, human ovarian cancers obtained from surgery, and heteroctransplanted nude mice tumors. The results were as follows; 1. In the heterotransplanted nude mice tumors, the inhibitory effect of GnRH analog on tumor growth was compared with untreated animals and in vivo treated animals with [D-Trp^6]-LH-RH. In the treated group showed significant growth inhibition(P$lt;0.001). 2. Specific binding of [^125I, D-Trp^6]-LH-RH were demonstrated in plasma membranes extracted from 7 human epithelial ovarian carcinomas and heterotransplanted nude mice tumors, but not in normal human ovaries. 3. In the plasma membrane preparations from ovarian cancer, statistical analysis of the binding data showed that the interaction of [D-Trp^6]-LH-RH with the binding sites was consistent with a single class of low affinity (Kd=2.1*10^9M)and high capacity binding sites (Bmax=15.8 M/mg membrane protein). 4. Therapy with [D-Trp^6]-LH-RH significantly decreased the binding capacity of receptors for [D-Trp^6]-LH-RH in heterotransplanted nude mice tumors (P$lt;0.001). 5. We observed possible correlation between GnRH binding site density and the clinical corse of the patients, and found out that GnRH responded group showed a higher GnRH binding sites than that of non responded group(P$lt;0.05). These findings are compatible with the view that [D-Trp^6]-LH-RH might exert some direct inhibitory effects on the growth of human ovarian and heterotransplanted nude mice ovarian tumors. Although the functional role of this specific binding site for [D-Trp^6]-LH-RH in ovarian carcinoma is still obscure, it might be part of an autocrine regulatory system and provide that this malignancy might be responsive to hormonal manipulations.
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