한국인의 임상시험 대상자 모집 광고문의 이해와 임상시험의 치료적 오해와의 연관성

김현진 차의과학대학교 일반대학원 2023 국내박사

임상시험은 질병의 치료와 신약개발에 필수적인 요소이지만 그 대상이 사람이기 때문에 과학적이고 윤리적이어야 하며, 충분한 정보에 입각한 동의(informed consent)를 통한 자발성은 반드시 전제되어야 한다. 임상시험의 치료적 오해(therapeutic misconception)는 임상시험과 치료를 혼동하는 데에서 기인하며 임상시험 참여자의 자율성을 침해하여 합리적인 의사결정을 훼손한다는 윤리적인 문제를 지닌다. 본 연구는 총 세 개의 연구로 구성되었고, 연구 1은 임상시험 참여 과정의 초기 정보 제공 역할을 하는 국내 임상시험 광고문의 내용을 분석하고, 연구 2는 임상시험 모집 광고에 대한 정부 규제의 효과를 평가하며, 연구 3은 일반인들의 임상시험 광고문 이해와 임상시험에 대한 치료적 오해 수준과 연관성을 확인하고자 하였다. 연구 1과 연구 2의 조사 대상 광고문은 구글과 네이버 등에서 이미지를 추출하거나 전국 임상시험센터 등에서 광고문을 수집하였고, 연구 1은 2005년부터 2021년까지의 자료를, 연구 2는 약사법 개정 전후 3년간의 자료를 수집하였다. 수집된 광고문은 매체, 대상품목 등으로 분류하고 정보항목과 전문용어, 약사법 기준 항목으로 평가하였고 SPSS 프로그램을 이용하여 카이제곱검정과 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 연구 3은 설문조사로 설계되었고 임상시험의 치료적 오해와 대상자 모집 광고문에 대한 이해도, 임상시험 지식, 참여의향 등을 포함한 5개 파트 총 35개 문항으로 구성된 설문지를 개발하여 20대에서 60대까지 성인남녀 총 1,000명을 대상으로 4일간 PC를 이용한 인터넷 설문을 실시하였다. SPSS 통계 프로그램을 이용하여 t-test, ANOVA, 상관분석, 회귀분석, 경로분석을 수행하였다. 연구 1의 국내 임상시험 대상자 모집 광고문 현황 분석에서 총 162개의 광고문이 수집되었고, 임상시험 광고문의 80%이상에서 선정기준, 문의처, 방문횟수 등의 정보를 제공하고 있었고, 인쇄물 기반 광고는 시각적 이미지를 사용하는 비율이 높았으며 웹 기반 광고는 인쇄물 기반 광고보다 더 많은 정보를 제공하고 전문용어의 사용 비율도 더 높았다. 연구 2의 약사법 규제 효과 분석에서는 총 137개의 광고문이 수집되었고, 약사법 규제 이후 대상자 모집 광고문에 포함되어야 하는 필수 정보 준수율은 증가하였다. 규제 이후‘예측가능한 부작용’정보는 증가하였으나‘참여 혜택’에 대한 정보는 유의하게 감소하였다. 연구 3의 임상시험 광고문의 이해도와 치료적 오해 연관성에 대한 설문조사에 총 1,147명이 응답하였고, 임상시험의 치료적 오해 수준은 58.8점(100점 만점), 임상시험 광고문의 이해도는 6.71점(10점 만점)이었다. 임상시험의 치료적 오해가 낮을수록 임상시험 광고문의 이해도는 높았고, 임상시험의 치료적 오해는 임상시험 광고문 이해도의 매개변수로 작용하여 임상시험 지식과 참여 의향이 높을수록 광고문의 이해도를 낮추는 간접 효과를 보였다. 임상시험 대상자 모집 광고문은 보다 이해하기 쉬운 정보를 전달할 수 있도록 개선이 필요하고, 임상시험 참여에서 자발성이 실현되기 위해서는 임상시험 대상자들이 임상시험의 목적과 방법을 정확하게 이해하고, 임상시험 참여의 이점과 위험을 올바르게 인식하여 임상시험의 치료적 오해를 최소화 할 수 있도록 임상시험 시험책임자와 직능 종사자, 정부의 노력이 필요하다. Clinical trials(CTs) are important and essential procedures for the treatment of disease and advancing medicine, but recruitment of subjects involves a lot of time and cost. Recently CTs have expanded extensively in Korea; thus, ensuring the rights of subjects participating in CTs is imperative. Therapeutic misconception(TM), which occurs when CTs subjects conflate research and treatment and mistakenly believing that all aspects of the research is intended to be for their direct benefit, may undercut the process of obtaining informed consent to CTs subjects. This study examined the contents of CTs recruitment resources, evaluated the regulatory effect of the Pharmaceutical Affairs Act, and was to assess the association between understanding of written advertisement for recruiting clinical trial and therapeutic misconception of clinical trials in Koreans. CT recruitment advertisements from 2005 to 2021 were collected by convenience sampling, advertisement contents were analyzed and the regulatory effect was evaluated with data for 3 years before and after enforcement of the regulation. A questionnaire was developed to assess the understanding of CT advertisements and TM, Online survey of 1,000 Korean adults aged 20-60 was conducted for 4 days. Web-based clinical trial advertisements provided more detailed information and used more jargon than print-based advertisements. The overall rate of provision of critical information in advertisements increased significantly from 47.5% before regulation to 93.2% after enforcement of the regulation, and regulation improved the quality of information included in advertisements for recruiting subjects. A total of 1,147 questionnaires were analyzed, and the understanding of clinical trial advertisements was 67.1 points, which was lower than understanding range of informed consent in Korea(68.7-74.6 points). The overall TM was 58.8%, and in particular, 70% of the respondents did not distinguish between clinical trials and ordinary treatment and recognized it as personal treatment. As a result of analyzing the path of understanding of advertisements in clinical trials by TM as a parameter, TM had a negative direct effect on the understanding of advertisements and also acted as a mediator to reduce the understanding of advertisements. Clinical trial recruitment advertisements should be improved in an easy-to-understand manner to satisfy the right to know and voluntary participation of subject. In order to reduce the TM of potential CT participants, investigators should pay more attention to ensure that participants understand the purpose and method of clinical trials accurately, and the government need to strengthen its policy to protect clinical trial subjects.

기존 국내 약물유전체 관련 가이드라인 개선 방안 연구

정나현 서울대학교 대학원 2019 국내석사

약물유전체 연구는 약물 개발에 있어 가장 중요한 요소인 의약품의 효능(efficacy)과 안전성(safety)에 대한 예측을 가능하게 한다. 이에 따라 약물 개발에 소요되는 기간을 단축시키고, 임상시험에서 발생할 수 있는 약물부작용 비율을 감소시키면서 약물 개발 비용을 낮추는데 기여한다. 또한, 최근 과학기술의 발달로 유전체 분석에 대한 접근성이 높아지면서 개발단계에서 약물유전체의 적용이 용이해졌다. 이러한 흐름에 따라 미국 FDA, 유럽 EMA 등의 선진외국에서도 약물유전체 정보를 약물개발단계에 통합하여 사용하는 것을 장려하는 한편, 각 의약품 규제당국의 규제 의사 결정(regulatory decision making) 과정 개발에 따른 관련 지침 발간에도 노력을 기울이고 있다. 국내에서도 2015년부터 약물유전체 이용 지침을 발간하기 시작하였으며, 2018.10까지 식품의약품안전처에서 약물 개발(시료의 품질관리, 비임상/임상시험), 데이터의 제출, 동반진단기기의 분야에서 총 6개의 약물유전체 관련 지침을 발간한 바 있다. 그러나 2015년 약물개발 단계에서의 약물유전체의 사용 지침을 제공하였을 때 오직 초기임상(임상 1상, 2상)만을 포함하였기에 약물 개발 전 단계를 포함하는 FDA, EMA 지침에 비해 제시하고 있는 내용이 부족하였다. 이에 본 연구에서는 기존 ‘임상 약물유전체학; 초기 임상시험에서 활용 및 허가사항 기재에 대한 가이드라인’을 보완한 개선(안)을 도출하고자 하였다. 기존 지침에 대한 개선사항을 도출할 수 있는 체계적인 방법을 이용하고자 이미 개발된 양질의 지침을 기반으로 국내상황에 가장 알맞은 지침을 선별하여 사용하는 수용개작 방법론을 바탕으로 연구를 진행하였다. 수용개작 단계는 한국보건의료연구원에서 발간한 지침 및 보건복지부∙대한의학회에서 발간한 지침을 참고하여 진행하였다. 수용개작 중 지침의 검토 단계에서는 gap-analysis를 위한 matrix를 디자인하여 객관적이고 구조적인 방법으로 개선항목을 선정하였다. Matrix를 이용하여 국내외 약물유전체 지침을 비교함으로써 도출된 시사점을 바탕으로 최종 개선사항을 기술하였고, 이에 대한 국내 반영가능성을 판단하기 위해 수용성 및 적용성에 대한 평가를 추가적으로 수행하였다. 도출된 시사점을 바탕으로 가장 적합한 지침을 선택하여 초안을 작성하였으며 작성된 초안은 두 번의 외부검토를 거쳤다. 1차 외부검토에서 약물유전체 관련분야 경력이 5년 이상인 산업계 혹은 학계 종사자 9인에게 초안에 대한 자문을 구하였다. 참여자에게 초기 정보를 제공하고, 초안에 대한 지침 선택의 적절성, 목차 구조의 적절성, 내용의 적절성, 국내 반영 가능성, 구체적인 내용의 수정방안을 자문하였다. 1차 외부검토에서 적절하지 않다는 판단이 나오거나 합의가 도출되지 않은 사항에 대해서는 수정 후 동일 집단에 대해 2차 외부검토를 시행하였다. 2차 외부검토는 1:1 심층 서면(이메일 요청)으로 진행되었다. 전문가 자문 자료 설명서와 초안에 대한 수정본을 전송하였으며, 참여자에게 자문의견서를 받았다. 최종 합의가 도출된 사항을 반영하여 최종 개선(안)을 제시하였다. 연구결과는 두 가지 질문을 바탕으로 도출되었다. 각 질문은 IND와 NDA영역에서 선정하였다. 첫 번째 질문은 국내 제약사가 IND 승인을 위해 약물유전체를 활용한 비임상시험을 진행할 때 고려해야할 점이며, 두 번째 질문은 국내 제약사가 NDA 허가를 위하여 약물유전체를 활용한 임상시험을 진행할 때 고려해야할 점으로 선정되었다. 각 질문에 대해 선별 단계를 거쳐 선택된 지침은 각각 2개(FDA의 Pharmacogenomic data submissions과 EMA의 Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products) 그리고 5개(FDA의 Pharmacogenomic data submissions, Adaptive design clinical trials for drugs and biologics 및 Enrichment strategies for clinical trials to support approval of human drugs and biological products 와 EMA의 Reflection paper on methodological issues with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development and patient selection 및 Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal product)로 해당 지침을 바탕으로 matrix를 작성하고, 수용성과 적용성을 평가하였다. 이를 통해 도출된 개선사항은 다음과 같다. 첫 번째, 비임상시험에서의 약물유전체학의 이용에 대한 질문에 대하여 각론부분에서 비임상단계에서의 약물유전체 이용 방안에 대한 내용이 추가되어야 하는 것으로 도출되었다. 두 번째, 임상시험에서의 약물유전체학의 이용에 대한 질문에 대하여 총론부분에서 임상시험 디자인에 대한 내용을 추가하고, 각론부분에서 임상 3상에 대한 기술을 추가하는 것으로 도출되었다. 개선사항을 바탕으로 초안을 작성하고 1,2차 외부검토를 진행한 결과 1차 외부 그룹 자문에서 지침 선택의 적절성, 목차 구조의 적절성, 내용의 적절성, 국내 반영 가능성 모두 적절함에 합의가 도출되었으나 구체적인 내용의 수정방안에 대해서는 합의를 도출하지 못하였다. 이에 2차 심층 서면 자문을 진행하였고, 수정된 모든 사항에 대한 합의가 도출되었기에 이를 반영한 최종 개선(안)을 제시하였다. Pharmacogenomics enables predicting the most important factors in drug development- the efficacy and safety of drugs. This will shorten the time it takes to develop the drug, reduce the adverse side effects that can occur in clinical trials, and help to lower existing development costs. In addition, the development of technology has made the analysis of genomes more accessible, making it easier to apply the pharmacogenomics at the development stage. In accordance with this trend, developed countries such as the US FDA and European EMA are encouraging to integrate drug genomic information into the drug development stage. They are making efforts to issue relevant guidelines for the development of the regulatory decision-making process for each drug regulatory authority as well. In Korea, the guidelines for the use of pharmacogenomics began to be published in 2015. By 2018, the Ministry of Food and Drug Safety(MFDS) issued six guidelines that are related to drug development (genomic sampling, non-clinical and clinical trials), data submissions, and companion diagnostic devices. However, when the guidelines for the use of pharmacogenomics in the drug development were produced in 2015, only phase 1 and phase 2 of a clinical trial were included. Therefore, compared with that of FDA and EMA, the content of the proposal was insufficient. Thus, in this study, the improvement plan was designed to supplement the existing guidelines, “Clinical Pharmacogenomics: Premarket Evaluation in Early-Phase Clinical Studies and Recommendations for Labeling.” In order to make use of systematic methods to derive improvements from the guideline, we conducted research based on the “Adaptation methodology.” The adaptive methodology is an approach to select and use the most appropriate guidelines for the domestic situation based on developed and high-quality guidelines. Most of the steps of the adaptation methodology were formed from the guidelines issued by the Korea Health and Medical Research Institute and the guidelines issued by the Korean Ministry of Health and Welfare. In the review phase of the guideline, a matrix for gap analysis was designed and the improvement items were chosen by objective and structural methods. The final improvements were acquired based on the implications derived by comparing international pharmacogenomics guidelines to Korea’s using matrix. In addition, the evaluation of acceptability and applicability was conducted to determine the possibility of domestic reflection. Based on the suggestions that have been derived, the most appropriate guidance has been selected and drafted. The draft was undergone to two external reviews. The first external review consisted of nine academics or industry experts with more than five years of experience in the field of pharmacogenomics with the aim of advising on drafts. The initial information was provided to the participants, and the appropriateness of selected guidelines for the draft, of the structure of the table of contents, of the contents, a possibility of domestic reflection, and revision of specific contents were consulted. When it was judged to be inappropriate or no agreement was reached, the second external review was conducted by the same group after the amendment was made. The second external review was led in 1: 1 (email request). The final improvement proposal was suggested by reflecting the final agreement. The results of the study were derived based on two questions: The first question is that Korea pharmaceutical companies should consider when conducting non-clinical trials using pharmacogenomics for IND approval, and the second question is that when Korea pharmaceutical companies should consider when conducting clinical trials using pharmacogenomics for NDA approval. For each question, guidelines were selected for each of the two (FDA's Pharmacogenomic data submissions, EMA's Guideline on the Use of Pharmacokinetic Evaluation of Medicinal Products) and 5 (FDA's Pharmacogenomic Data Submissions, Adaptive design clinical trials for drugs and biologics and EMA’s Reflection paper on methodological issues with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development and patient selection and Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal product). Based on these guidelines, a matrix was created and evaluated for acceptability and applicability. The followings are improvements to each question. First, the question of the use of pharmacogenomics in non-clinical studies has been elicited in the addition of information on the use of pharmacogenomics data in the non-clinical phase. Secondly, the questions about the use of pharmacogenomics in clinical trials were added to the summary of the clinical trial design, and the details of phase 3 clinical trials were added. Based on the improvements, the draft was drafted and the first and second external reviews were carried out. As a result, in the first external group consultation, it was agreed that the selection of the guidelines, the structure of the table of contents, the contents, and the possibility of domestic reflection were all appropriate. However, no consensus was reached on the specific contents. Therefore, the second consultation was conducted and the final improvement proposal was presented. As the agreement on all revised matters was derived, the final improvement (draft) was reflected. This study is first to derive an improvement for the pharmacogenomics related guidance in Korea using a gap-analysis matrix and the adaptation methodology. It is meaningful that the proposed improvement contributed to the management of pharmacogenomics information and the establishment of the application system.

Assessment of clinical trial transparency and its implications on primary outcome reporting in oncology journals : a systematic review, 2013-2017

송승연 중앙대학교 대학원 2019 국내박사

PURPOSE Persistent efforts have been made to promote clinical trial transparency, which included encouraging trial registration and prospective registration. Recently, major journals have started to request protocols for disclosure when publishing clinical trial results. This study aims to analyze the extent of registration, prospective registration and protocol disclosure in oncology clinical trials and assess for possible trends. Additionally, discrepancies between primary outcomes will be assessed between publication and registry or protocol among registered phase III trials. METHODS All phase II and phase III oncology clinical trials published in 5 major journals, Annals of Oncology, Journal of Clinical Oncology, JAMA Oncology, Lancet Oncology and New England Journal of Medicine, between January 2013 and December 2017, were included. Data on trial characteristics as well as registration status and availability of protocol and its location were collected. Among registered phase III trials, discrepancies were assessed by collecting primary outcomes specified in the publication, registry (both last and initial registry data) and protocol, if available. Pearson's chi-square or Fisher's exact tests were conducted to compare trial characteristics, Cochran-Armitage trend tests to assess for trends and logistic regression analyses to assess for possible associations. RESULTS In total, 625 articles were included. 92% were registered, of which 76% were prospectively registered. Overall, 27% provided protocols with a range from 2% in Annals of Oncology to 100% in New England Journal of Medicine. Increasing trends were observed in registration, prospective registration and protocol disclosure (all P < 0.001). Studies with enrollment number larger than median number were more likely to be registered (adjusted odds ratio (aOR), 3.10 [95% confidence interval (CI), 1.19 - 8.06]) and to provide protocols (aOR, 4.56 [95% CI, 2.47 - 8.44]) than those with smaller enrollment number. Studies with non-industry funding was less likely to be prospectively registered (aOR, 0.33 [95% CI, 0.19 - 0.57]) but more likely to provide protocols (aOR, 2.38 [95% CI, 1.35 - 4.17]) compared to those with industry funding only. Among 261 registered phase III trials, discrepancies in primary endpoint reporting were observed in 5% of studies from registry, 13% from initial registration and 7% from protocol. 63% of discrepancies from registry, favored statistically significant results. In 15% of registered trials, outcome measures were registered at a later time from trial registration and in 75%, changes were made, of which 15% were substantial changes. Discrepancies detected with initial registration data had moderate agreement (κ = 0.55 [95% CI, 0.41 - 0.70]), as well as high specificity (94.7%) and sensitivity (71.4%) with discrepancies detected with protocols. Prospective registration was a significant factor associated with less discrepancies in primary endpoint reporting. CONCLUSION Although the rates of registration, prospective registration and protocol disclosure of oncology trials have increased over the years, there is still room for improvement. Outcome measures are often entered late and changed after their initial registration. Such acts undermine the value of prospective registration as the registry information can no longer be used to validate the outcome reporting in publications. Thus, protocol disclosure needs to be further encouraged. 임상시험 결과에 대한 보고 투명성 향상을 위해 임상시험 레지스트리 등록, 특히 전향적 등록을 포함한 많은 정책들이 시행되어 왔다. 최근 주요 의학저널들은 이러한 투명성 강화 정책의 일환으로 연구자들에게 프로토콜 즉 연구계획서 공개를 요구하기 시작하였다. 본 연구는 임상시험이 가장 활발히 진행되는 암 관련 출판논문들의 임상시험 레지스트리 등록 수준, 프로토콜 공개에 대한 현황 및 트렌드를 분석하였다. 또한 임상시험에서 가장 주요한 1차 결과변수에 대해 레지스트리, 프로토콜 및 출판 논문 간 일치 여부를 평가해 보고자 하였다. 최근 5년간 (2013년 1월~2017년 12월) 암 관련 가장 저명한 5개 주요 저널에 출판된 2상 및 3상 암 임상시험을 대상으로 추출하였다. 연구 1에서는 기본 연구특성들을 포함하여 연구등록상태 및 프로토콜 제공 여부를 수집하여 연구 등록, 전향적 등록 및 프로토콜 제공 실현 정도 및 그와 관련된 인자들 및 트렌드를 분석하였다. 연구 2에서는 등록된 3상 연구들에서 출판 논문과 레지스트리 간 또한 프로토콜 간 1차 결과변수 일치도 평가 및 관련 인자들을 영향 등을 분석하였다. 초기 출판된 1,644개 임상시험논문들 중 연구 1에서는 총 625개 논문이 최종 분석에 포함되었다. 암 임상시험의 92%가 레지스트리에 등록되어있었으며 이 중 76%가 전향적으로 등록되어있었다. 전반적으로 27%의 연구들이 프로토콜을 제공하고 있었으며 프로토콜 공개를 요구하지 않는 저널지인 Annals of Oncology에서는 2%, 계획서요구 저널지 중 하나인 New England Journal of Medicine에서는 100%가 프로토콜을 제공하고 있었다. 연구 등록, 전향적 등록 및 프로토콜 제공 비율은 최근 5년간 증가트렌드를 나타내었다 (각각, P < 0.001). 연구대상자 규모가 큰 연구들의 프로토콜이 더 공개하는 경향을 나타내었고, 비산업적 후원을 받은 연구가 산업적 후원을 받은 연구보다 덜 전향적으로 등록 하였으나 (aOR, 0.33 [95% CI, 0.19-0.57]). 프로토콜은 더 공개하였다 (aOR, 2.38 [95% CI, 1.35-4.17]). 연구 2에 포함된 261개의 3상 임상시험 출판논문 중 5%가 레지스트리에 등록된 1차 평가변수와 불일치를 나타냈으며 13%가 최초로 등록된 1차 평가변수로부터 7%가 프로토콜에 등록된 1차 평가변수로부터 불일치를 나타내었다. 레지스트리에 등록된 1차 평가변수와 불일치를 나타낸 출판논문 중 63%가 통계적으로 유의한 평가변수로 변경해 출판되었다. 등록된 3상 임상 시험의 15%에서 평가변수가 임상시험 등록 시점보다 늦게 기재되었고, 75%에서는 1차 평가변수가 최초 등록 후 변경되었으며 이중 15%는 유의한 변경이었다. 최초 등록된 1차 평가변수를 기반으로 발견한 불일치는 프로토콜을 기반으로 발견한 불일치와 보통의 일치도 (κ=0.55 [95% CI, 0.41 - 0.70]), 그리고 높은 민감도 (96.7%) 및 특이도 (71.4%)를 보였다. 전향적 등록은 낮은 1차 평가변수의 불일치와 통계적으로 유의한 관계를 가지는 것으로 나타났다. 암 임상시험의 등록, 전향적 등록 및 프로토콜 공개가 수년에 걸쳐 증가하였음이 확인되었으나 아직 개선은 필요하다. 또한, 1차 결과변수가 레지스트리에 종종 늦게 등록되거나 최초 등록이후에도 변경됨이 확인되었다. 이는 레지스트리를 출판논문 결과변수 확인에 활용하는 데 제한적임을 시사한다. 따라서 프로토콜 공개를 더욱 많은 저널들이 권장하는 등 투명성 향상을 위해 도모하는 것이 필요하겠다.

약학대학생들의 전문성과 자기성찰간의 관계

남지나 숙명여자대학교 대학원 2017 국내석사

Background: The newly adopted six-year pharmacy program in Korea aims for improving pharmacy students’professionalism. It hasn’t yet been studied on their professionalism and what the relevant variables associated with it. Purpose: The purpose of this study is to ensure the validity of KPPI(The Korea Pharmacy professionalism Instrument) and to examined the relations between the professionalism, self-reflection and empathy of pharmacy students in South Korea. Method: A survey with PPI, self-reflection scale(SRS) and Interpersonal Reactivity Index (IRI) was administered to 385 pharmacy students in their fourth and fifth academic year from four universities. To estimate the construct validity of components, exploratory factor analysis was employed by using AMOS 23.0. Statistical analyses of correlation and multiple regression analysis were performed to fine the predictors of professionalism using SPSS 23.0. Results: The survey response rate was 92.5%(356/385). The constructs of professionalism of Korean pharmacy students were classified into; (1) honor and integrity, (2) self-direction, (3) achievement orientation, (4) duty, (5) respect for others, (6) communication competency. Self-reflection(β=.510, p<.05) and empathy(β=.023, p<.05) were considered as good predicts of professionalism. Other significant predictors were sex(β=-.079, p<.05). GPA, grade(β=.077, p<.05). Male students(n=107) significantly reported higher professionalism score than female students(n=249) and fifth academic year students(n=216) higher than fourth students(n=140). Conclusion: Our study demonstrated the validation of Korean version of the PPI and the relations of self-reflection and empathy with it. The finding would help educators to assess the level of professionalism of Korean pharmacy students and find the way how they improve professionalism more effectively. 6년제 약학교육과정의 목표는 다양한 전공의 인적자원을 확보하여 다양한 가치를 지향하는 약사를 길러내고, 실무실습교육을 강화함으로써 약학적 지식과 기술을 갖춘 약사를 양성하고자 함인데, 이는 전문성을 기르는 것이다. 그러나 아직 한국 약학대학생의 전문성을 구성하는 요인을 파악한 연구는 수행되지 않았다. 따라서 본 연구는 6년제 약학대학생들 대상으로 전문성 척도를 개발하고, 전문성과 관계된 요인을 파악하여, 이를 토대로 앞으로 6년제 약학대학 교육과정의 발전방향을 제시하고자 한다. 본 연구에서는 한국 약학대학생 전문성, 자기성찰, 공감능력 간의 관계를 조사하기 위해 4개의 6년제 약학대학에 재학중인 4, 5학년 대상으로 설문지를 통한 단면적 연구를 진행하였다. 한국 약학대학생의 전문성 측정도구의 외적 내적 타당도 검증을 위한 요인분석과 전문성에 대한 예측인자를 파악하기 위한 상관성, 회귀분석을 SPSS 23.0을 사용하여 분석하였다. 또한, 한국약학대학생 전문성의 모형 구조에 대한 타당성과 모형 적합도를 평가하기 위해 AMOS 23.0을 사용하여 확인적 요인분석을 실시하였다. 본 연구결과, 설문지 응답률은 92.5%(356/385)이였으며, 한국 약학대학생의 전문성으로 추출된 요인은 (1) 정직성(honor and integrity), (2) 자기주도성(self-direction), (3) 성취목표지향성(achievement orientation), (4) 의무감(duty), (5) 타인존중(respect for others), (6) 커뮤니케이션 능력(communication competency)으로 미국과는 다른 개념이 추출되었다. 자기성찰(β=.510, p<.05), 공감능력(β=.023, p<.05)은 전문성을 예측하는 중요요인 이였으며, 개인적 요인 중 성별(β=-.079, p<.05), GPA, 학년(β=.077, p<.05)도 유의한 예측력을 갖는 것으로 분석되었다. 남자는 여자보다 전문성이 높았으며, 5학년이 4학년보다 전문성이 높았다. 본 연구의 의의와 제언은 다음과 같다. 첫째, 한국 약학대학생의 전문성을 최초로 규명했다는데 있다. 본 연구에서 개발된 도구를 이용하여 한국 약학대학생의 전문성 수준을 파악하고, 이를 기르기 위한 교육프로그램의 효과를 측정하는 등 교육과정의 발전을 위한 기초자료로서 사용될 수 있을 것이다. 또한, 국가 간 비교를 통해 한국 약학교육 수준을 간접적으로 점검하여 국제적 수준의 교육에 부합할 수 있도록 할 수 있을 것이다. 둘째, 한국 약학대학생의 전문성에 영향을 주는 요인을 처음으로 설명하였는데 의의가 있다. 본 연구결과에서 한국 약학대학생 전문성에 영향을 주는 요인은 자기성찰, 공감능력이었으며, 이전의 한국 약학교육과정에서는 이를 길러주기 위한 노력은 이루어 지지 않았다. 6년제 교육과정에서 이러한 인간적 측면을 기르는 데 지속적인 노력한다면 다양한 소양을 갖춘 약사를 길러내어 국민 보건을 증진시킨다는 교육의 목표를 이룰 수 있을 것이다.

우리나라 현직 약사들의 약사전문직업성 구성요소에 대한 인식과 실천

한혜성 차의과학대학교 일반대학원 2023 국내박사

Awareness and practice of current pharmacists' professionalism factors in Korea Han Hye Seong Department of Pharmacy(Major in Clinical & Social Pharmacy) The Graduate School, CHA University (Directed by Professor Sohn Hyun Soon) Background: The role of experts should adapt to the changing times and embrace a future-oriented transformation. As studies that related to factors of pharmacists’ professionalism and targeted pharmacists or pharmacy school students were selected, it is necessary to discuss self-assessment and improvement of pharmacists' professionalism. Objectives: This study aimed to extract the factors of pharmacists’ professionalism, derive the necessary factors for domestic pharmacists, and evaluate the awareness importance and practice level of professionalism factors among current pharmacists in Korea. Methods: A systematic review based on previous studies was conducted to extract the factors of pharmacists’ professionalism. The databases used for searching included major domestic and international databases, using the keywords such as "약사전문직업성," "약사전문성," "pharmacists," and "professionalism" from July 2000 onwards. Studies that related to factors of pharmacists’ professionalism and targeted pharmacists or pharmacy school students were selected. Delphi survey was conducted to derive the factors of domestic factors of pharmacists’ professionalism. Thirty panels (professors in clinical pharmacy and social and clinical pharmacy, experienced pharmacists with more than 10 years of experience in community pharmacy or hospitals) participated in 2 rounds of evaluation in January 2023, using a Likert 10-point scale to assess the importance of 14 factors of pharmacists’professionalism. A survey consisting of 45 items was conducted in February-March 2023 to assess the awareness importance and practice level of professionalism factors among current pharmacists in clinical setting. The awareness importance and practice level of each factors were evaluated using a 5-point Likert scale. The differences in awareness and practice scores among respondents and the correlation between awareness and practice levels were analyzed. Results: 14 factors of pharmacists’ professionalism were extracted from 11 studies selected through a systematic review: sense of caiilng, altruism, reference to professional organization, autonomy, self-regulation, communication skills, lifelong learning, responsibility, honesty and integrity, respect for others, care and compassion, appearance, goal orientation, and conflict of interest. Through the Delphi survey, the factors of pharmacists’ professionalism in Korea were derived into 10 factors across 3 domains: interpersonal domain (respect for others, honesty and integrity, responsibility, communication skills), public domain (sense of calling, altruism, conflict of interest), and intrapersonal domain (lifelong learning, care and compassion, appearance). The factor rated as the most important by Delphi panels was lifelong learning(9.63). In the pharmacist survey, 78.2% of the 280 respondents were pharmacists from community pharmacists, and 67.9% were graduates from 4 year pharmacy school. There was a significant difference (0.44) between the scores for awareness importance (4.21±0.45) and practice (3.77±0.41) of pharmacists’ professionalism with the smallest difference observed for responsibility (0.08) and the largest for sense of calling(1.04). The strongest correlation was found between awareness of responsibility and communication skills, and between practice levels of respect for others and communication skills. The awareness significantly influenced the practice level (p<0.000). Only 55.7% of the respondents had a positive outlook on the future sustainability of the pharmacy profession, and as the awareness and practice levels of professionalism factors increased, the prediction of pharmacy's future sustainability became more positive (p<0.000). Conclusion: Task performance based on pharmacist professionalism is essential for the future sustainability of pharmacy expertise, and therefore, further examination and in-depth discussions are necessary. 우리나라 현직 약사들의 약사전문직업성 구성요소에 대한 중요도 인식과 실천 연구배경: 전문가 역할은 시대변화를 수용하여 미래지향적으로 변화해야 한다. 약사 사회는 정확한 미래 예측과 꾸준한 대처 전략을 수반해야 하기 때문에 약사의 전문가다움의 태도와 행동에 대한 자기 점검과 개선을 논의해야 한다. 연구목적: 약사전문직업성의 구성요소들을 추출하고, 국내 약사들에게 필요한 구성요소를 도출하고, 국내 현직 약사들의 약사전문직업성 구성요소에 대한 중요도 인식과 실천 수준을 평가하고자 하였다. 연구방법: 선행연구 기반 약사전문직업성 구성요소 추출을 위한 체계적문헌고찰은 국내외 주요 데이터베이스에서 약사전문직업성’,‘약사전문성’,‘pharmacists’,‘professionalism’을 검색어로 하여 2000년 7월 이후 약사 또는 약대생 대상, 약사전문직업성 구성요소를 특정한 문헌을 선정하였다. 국내 약사 전문직업성 구성요소 도출을 위한 델파이조사는 전문가(임상약학 및 사회약학 교수, 경력 10년 이상의 지역약국 또는 병원 약사) 30명을 대상으로 2023년 1월 2회에 걸쳐, 14가지 약사전문직업성 구성요소별 중요도를 리커트 10점 척도로 평가하였다. 현직 임상약사(지역약국, 병원약국)를 대상으로 전문직업성 구성요소별 중요도 인식과 실천 수준을 파악하고자 총 45문항의 설문지를 사용하여, 2023년 2-3월 설문조사를 실시하였다. 약사전문직업성 구성요소별 중요도 인식과 실천 수준은 5점 리커트 척도로 평가하였다. 응답자별 구성요소 인식과 실천 점수간 차이, 인식과 실천 수준간 연관성을 분석하였다. 연구결과: 선행연구 체계적문헌고찰에서 최종 선정된 11편의 논문에서 추출된 약사전문직업성 구성요소는 14가지였다: 소명의식, 이타심, 전문조직의 준거성, 자율성, 자율규제, 의사소통역량, 평생학습, 책임감, 정직과 진실함, 타인에 대한 존중, 돌봄과 열정, 용모, 성취목표 지향성, 이해상충. 전문가 델파이조사를 통해 우리나라 약사전문직업성의 구성요소는 3개 영역에서 10가지(대인관계 영역: 타인에 대한 존중, 정직과 진실, 책임감, 의사소통 역량, 공적인 영역: 소명의식, 이타심, 이해상충, 개인적인 영역: 평생학습, 돌봄과 열정, 용모)로 도출하였다. 전문가들이 가장 중요하다고 평가한 요소는 평생교육(9.63)이었다. 약사 대상 설문조사에서 응답자 총 280명 중 지역약국 약사가 78.2%이고 4년제 약대 졸업생이 67.9%였다. 약사전문직업성 중요도 인식 점수(4.21±0.45)와 실천 점수(3.77±0.41)간에는 유의한 차이(0.44)가 있었고, 차이가 가장 적은 것은 책임감(0.08), 가장 큰 것은 소명의식이었다(1.04). 구성요소간 상관성이 가장 큰 것은, 인식 수준의 경우 책임감과 의사소통역량, 실천 수준의 경우 타인에 대한 존중과 의사소통역량이었다. 인식 수준은 실천 수준에 유의하게 영향을 미쳤고(p<0.000). 약사전문직의 미래지속가능성에 대해 55.7%만이 긍정적이었고, 전문직업성 구성요소에 대한 인식 수준과 실천 수준이 증가할수록 약사 미래 지속가능성을 긍정적으로 예측하였다(p<0.000). 결론: 약사전문직업성 기반의 업무 수행은 약사 직능의 미래 지속가능성에 필수적이므로 이에 대한 점검과 더 깊은 논의가 필요하다.

패혈증 환자의 스테로이드 치료 적용 연구 : 메타분석 및 비임상 검증 연구

손지영 차의과학대학교 대학원 2021 국내박사

동종조혈모세포이식 환자에서 GSTA1 유전적 다형성에 따른 busulfan의 집단약동학

최보윤 서울대학교 대학원 2018 국내박사

Busulfan은 악성 및 비악성 혈액 질환의 치료를 위한 동종조혈모세포이식(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, alloHSCT)에서 가장 널리 사용되는 전처치 약물이다. Busulfan은 치료역이 매우 좁아 그 노출(exposure)량이 이상반응의 발생률 및 치료실패율과 연관성을 가짐이 기존 연구를 통하여 보고되어 있다. 이에 950–1,500 μM·min의 AUC(area under the concentration-time curve)를 표적으로 한 치료적 약물 농도 모니터링(therapeutic drug monitoring, TDM)을 시행할 것이 권장되고 있다. 그러나 busulfan은 약동학적으로 개인 간 변동(inter-individual variability, IIV) 및 개인 내 변동(intra-individual variability)이 큰 약으로, 그 노출량을 조절하는 데에 어려움이 있다. 상기 약동학적 변동은 busulfan 대사 효소인 GST(glutathione S-transferase)의 유전적 다형성(genetic polymorphisms)으로 일부 설명이 가능하다. GST superfamily에 속하는 일련의 동종 효소(isozyme), 즉 GSTA1, GSTM1, GSTP1 및 GSTT1은 모두 다형성이 높은 유전자에 코딩되어 있고, GSTA1 *B(*A [-631T, -567T, -69C, –52G]/*B [-631G, -567G, -69T, –52A]), GSTM1과 GSTT1의 결손(deletion), GSTP1 313A>G의 변이는 해당 효소의 발현 감소 또는 결핍을 유발한다. 이러한 유전적 다형성이 busulfan의 약동학과 임상 성과에 미치는 영향에 대하여 몇몇 연구가 수행된 바 있으나 그 결과가 서로 상이하다. 또한 GST의 유전적 다형성 외에 체중, 나이, 질환 상태, 간기능, 약물상호작용 등도 busulfan의 약동학에 영향을 미친다고 보고된 바 있어 이들을 통합적으로 고려한 추가 연구가 필요한 상황이다. NONMEM(nonlinear mixed-effects modeling)을 이용한 집단약동학(population pharmacokinetics) 분석은 이렇게 다양한 공변량이 약동학적 변동에 미치는 영향을 종합적으로 분석함으로써, 약동학을 수학적으로 설명하고 예측할 수 있는 매우 유용한 방법이다. NONMEM을 이용한 집단약동학 분석은 공변량과 같은 고정 효과(fixed effects) 외에도 개인 간 변동, 잔차 변동(residual variability)과 같은 임의 효과(random effects)를 함께 고려함으로써 산발적이고 적은 자료를 가지고도 약동학에 미치는 다양한 요인의 영향력을 더욱 강력하게 진단할 수 있게 한다. 이에 본 연구에서는 성인 alloHSCT 환자에서 busulfan의 약동학에 대한 집단약동학 모델을 구축하고 이를 통하여 GST 효소의 유전적 다형성이 busulfan의 약동학에 미치는 영향을 규명하고자 하였다. 더불어, GST 효소의 유전적 다형성과 busulfan의 약동학이 alloHSCT 환자의 임상 성과에 미치는 영향을 함께 분석하였다. 연구 대상 환자는 2009년부터 2011년까지 서울대학교병원에서 alloHSCT을 받은 성인 환자 중 이식 전처치로 busulfan을 정맥 투여 받은 자로 하였다. Busulfan은 1 회당 0.8 mg/kg의 용량으로 1 일 1 회 또는 1 일 4 회 2 시간에 걸쳐 정맥으로 주입하였다. Busulfan의 혈중 농도와 유전형을 분석하기 위한 혈액은 busulfan 주입 전, 첫 번째 용량 주입 후 2, 4, 6 시간째, 그리고 마지막 용량 주입 후 6 시간째에 중심 정맥으로부터 채취하였다. Busulfan의 혈장 농도는 HPLC/MS/MS(high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry)를 이용하여 분석하였다. 말초 혈액의 림프구에서 추출한 DNA로부터 GSTA1 G-52A(haplotype *A/*B를 결정)를 직접염기서열법(direct sequencing)으로, GSTP1 A313G를 SNaPshot으로, GSTM1과 GSTT1의 결손(deletion)을 PCR(polymerase chain reaction)로 분석하였다. 집단약동학 분석은 NONMEM®(version 7.2) 소프트웨어를 이용하여 수행하였다. 구조 모델(base model)은 1차 속도 소실의 one compartment open 모델을 사용하였다. 오차 모델(error model)의 경우, 잔차 오차(residual error)에는 combined additive-proportional model을, IIV에는 exponential model을 활용하였다. 공변량으로 busulfan의 청소율(clearance, CL)에 대하여 나이, 성별, 키, 체중, 체표면적, 혈청 creatinine, 사구체 여과율, 혈청 albumin, total bilirubin, 혈청 ALP(alkaline phosphatase), 혈청 AST(aspartate transaminase), 혈청 ALT(alanine transaminase), 약물상호작용, 그리고 GSTA1, GSTP1, GSTM1, GSTT1의 유전 변이의 영향을 평가하였다. Stepwise procedure에 따라 약동학 모델의 목적 함수(minimum objective function, MOF) 값이 전진 선택법(forward selection)에서 3.84(P value < 0.05에 상응)를 초과한 감소 폭을 보이거나 후진 제거법(backward elimination)에서 3.84를 초과한 증가 폭을 보이는 경우 해당 공변량이 유의미한 것으로 평가하였다. 모델의 파라미터는 FOCE(first-order conditional estimation) 방법으로 추정하였다. 개발된 모델은 bootstrap과 시각적 예측 점검(visual predictive check, VPC)방법으로 검증하였다. GST의 유전적 다형성과 busulfan AUC 및 임상 성과 간의 관계를 t-test, Chi square test와 Fisher exact test, linear by linear association test로 분석하였다. 전체 생존률(overall survival, OS) 및 무질환 생존률(disease-free survival, DFS)은 Kaplan-Meier method로 추정하고 그 군 간 차이를 log-rank test로 비교하였다. 임상 성과 분석 시 교란 요인을 보정하기 위한 다중회귀분석과 다변량 Cox 회귀분석을 시행하였다. 모든 통계 분석은 SPSS version 21.0을 이용하였고 P value < 0.05일 때 유의한 것으로 평가하였다. 결과적으로 총 36 명의 환자에서 101 건의 busulfan 혈중 농도 자료를 수집하였다. 모든 환자는 혈액 질환에 대하여 조직적합항원(human leukocyte antigen, HLA) 일치 공여자로부터 말초 혈액의 조혈모세포를 이식 받았다. GSTA1과 GSTP1의 유전형 빈도는 HWE(Hardy-Weinberg equilibrium)에 따르는 것을 확인하였다. Bootstrap과 VPC 시뮬레이션 결과는 본 최종 모델이 내적으로 타당함을 확인하였다. 기초 모델의 CL 추정치는 10.6 L/h, V 추정치는 41.7 L였다. CL는 GSTA1 유전형 및 체중과 유의한 상관성을 보였다. 최종 모델의 파라미터 추정 결과, 체중이 60 kg이며 GSTA1 유전 변이가 없는 전형적인 환자의 집단약동학 파라미터 추정치는 CL 11.0 L/h, V 42.4 L였다. CL 및 V의 IIV(변동 계수 %)는 각각 14.7%, 25.6%였다. Busulfan의 CL는 체중이 10 kg 증가할 때 약 1.4배씩 증가하였고 GSTA1 유전 변이가 없는 환자에 비하여 있는 환자에서 15% 감소하였다(P value = 0.001). T-test 결과, busulfan의 AUC는 GSTA1 wild-type 군에 비하여 변이 군에서 유의하게 높았다(1,031 μM·min vs. 1,232 μM·min, P value = 0.001). AUC가 표적 범위를 초과한 환자 2 명 모두 GSTA1 변이를 가지고 있었다. 반면, AUC가 표적 범위에 미달된 환자 9 명 중 GSTA1 유전형이 결측인 1 명을 제외하고는 모두 GSTA1 wild-type의 환자였다. 임상 성과 분석 결과, AUC가 표적에 비해 낮은 환자군에서는 급성 및 만성 GVHD와 치료관련사망(treatment related mortality, TRM)이 감소하고 생착 실패 또는 거부반응이 증가하는 경향이 있었다. 생존률 분석 결과, OS의 중간값은 35.2 개월, 추적관찰기간의 중간값은 47.6 개월이었다. 예후 인자 보정 시 OS는 표적 AUC에 도달한 군에 비해 이를 벗어난 군에서 감소하는 경향을 보였다(adjusted hazard ratio 3.642, P value = 0.061). 그러나 기존 연구에서 보고되었던 GSTA1 유전형이나 busulfan AUC에 따른 임상 성과 및 생존률의 유의한 차이는 본 연구에서 관찰되지 않았다. 본 연구는 GSTA1의 유전적 다형성이 성인 환자에서 busulfan의 약동학에 관여함을 규명한 첫 번째 집단약동학 연구로, GSTA1의 유전 변이가 있을 때에 busulfan의 CL가 15% 감소하며 AUC가 증가함을 확인하였다. 동 집단약동학 모델은 성인 alloHSCT 환자에서 GSTA1의 유전형에 따라 busulfan 노출량을 예측 및 조절하는 데에 활용할 수 있겠다.

가이드라인 실행가능성 평가도구 (GLIA) 한국어버전 개발 및 검증 연구

류주희 서울대학교 2016 국내석사

Evidence based clinical practice guideline has been widely used as a knowledge tool internationally. New clinical practice guidelines have been developed every year and are released around the world, and these guidelines are influencing the way that clinicians treat patients. In order to reflect the updated clinical knowledge and experience, tremendous amount of resources are invested to develop clinical guideline. However, the effects of released treatment guideline has not been reported to be uniformly successful in influencing behavior of clinicians toward best practices. Therefore, the tool assessing guideline implementability is needed in order to detect any barrier that hinders guideline implementability and to implement guideline successfully. Currently, in Korea, there is no available tool which mainly evaluates the guideline implementability. Whereas in the United States, the tool named the guideline implementability appraisal (GLIA) was developed which focuses on evaluating the implementability of guideline. This tool has been validated after development and it has been widely used around the world because it is convenient to use and has an online version tool. In this study, the Korean version of guideline implementability appraisal version 2.0 is developed and validated in order to aid in improving the implementability of clinical guidelines that are developed in Korea. The Korean version of the guideline implementability appraisal was developed by utilizing the guidelines for the process of cross-cultural adaptation of self-report measures which is the guideline frequently used to develop the translated version of tool. The process of forward translation, backward translation and reconciliation was performed in order to develop pre-final Korean version of instrument. After pre-final Korean version of instrument was finalized, it was pilot tested among ten participants. The content validity was assessed in pilot test. Then the final Korean version of GLIA 2.0 was tested in the psychometric test to 180 participants. Since this tool is for assessing the clinical guideline, the Korean guideline for the management of Dyslipidemia (2015, ver.3) was selected as the guideline to be evaluated because dyslipidemia is one of the common chronic disease that most healthcare professionals are aware of. In the psychometric test, construct validity, concurrent validity, and reliability were tested. The psychometric test was performed as a two-step survey. The second survey was conducted 1-2 weeks after the completion of the first survey in order to assess test-retest reliability of GLIA 2.0 Korean version . In the pilot test, the mean clarity rating was 3.62 and the mean relevance rating was 3.69. They were all higher than rating score of 3 which is the standard that is considered to be acceptable. I-CVI of all items were higher than 0.78, and S-CVI of all items were higher than 0.9, which were considered to be acceptable score. Therefore, the pre-final Korean version of GLIA 2.0 did not need additional modification of item and became the final Korean version of GLIA 2.0. The construct validity was confirmed by matching the recommendation chosen to have greater implementability with the recommendation which had higher total score of GLIA 2.0 Korean version. 173 participants (96.1%) selected the recommendation 1 as a recommendation with greater implementability and the total score of recommendation 1 was 17.41 which was significantly higher than the total score of recommendation 2 which was 12.60 (p<0.01). The concurrent validity was tested by comparing the scores of GLIA 2.0 Korean version with the scores of GLIA 2.0 English version. In every item, there was no significant difference between GLIA 2.0 Korean version and GLIA 2.0 English version (P>0.05). Internal consistency reliability was reported to be lower than 0.6. in three factors in recommendation 1 and the variability in the participants response seemed to be resulted from the individual difference in recommendation-specific implementability due to variability in the current career field and subjective opinion about the recommendation itself. On the other hand all factors in recommendation 2 were reported to be greater than 0.6 which was considered to be acceptable. Because all factors in recommendation 2 were greater than 0.6, the factor items of GLIA 2.0 Korean version was proved to be reliable. Test-retest reliability was assessed by pearson-correlation coefficient and r of all reported factor items were between 0.45 and 0.84. Since all factor items were equal or greater than 0.4, moderate to strong positive correlation was demonstrated and the response of survey was proved as reliable. In conclusion, the guideline implementability appraisal 2.0 Korean version tool was developed and validity and reliability was tested. This tool is a valid and reliable tool which can evaluate the guideline implementability of the clinical guidelines developed in Korea. From now on, this tool can be used to optimize patient treatment outcome and improve implementability of Korean clinical practice guideline. 근거 중심 진료 지침은 환자의 건강 및 의료시스템을 향상 시키는 것을 목표로 하며 국제적으로 인정되는 지식적 도구로 활용되고 있다. 새로운 임상 치료 가이드라인들이 해마다 국내와 국외에 배포되고 있고 이렇게 발간된 가이드라인은 보건의료인의 환자 치료방법에 큰 영향을 미치고 있다. 지속적으로 업데이트 되는 임상적 지식을 반영하기 위해 임상 가이드라인 개발 및 실행에 막대한 자원이 투입되고 있지만 모든 보건의료인이 최선의 치료를 할 수 있을 만큼 가이드라인이 성공적으로 영향을 끼치지 못하고 있고 임상 가이드라인의 개발 효과는 일관되게 보고되지 않고 있다. 따라서 개발된 가이드라인이 성공적으로 실행될 수 있도록 가이드라인 배포 전에 실행 장애 요소를 확인할 수 있는 가이드라인의 실행가능성에 대한 평가도구가 필요하나 현재 국내에서 개발된 가이드라인의 실행가능성 분야에 대한 평가 도구는 부재한 상황이다. 현재 미국에는 실행가능성에 대해 중점적으로 평가할 수 있는 가이드라인 실행가능성 평가도구(the Guideline Implementability Appraisal)란 도구가 있고 이 도구가 개발된 후 검증되고 사용자 친화적이어서 국제적으로 널리 사용되고 있으므로 본 연구에서는 국내에서 개발된 가이드라인이 보다 더 잘 실행되고 널리 이용될 수 있도록 가이드라인 실행가능성 도구 한국어판을 개발하고 검증하고자 한다. 가이드라인 실행가능성 평가도구 한국어판은 타국가에서 개발된 도구의 번역판 도구를 만들 때 널리 이용되는 교차문화적 적응 절차에 따라 번역-역번역 및 중재 과정을 거쳐 한국어판 도구 예비본을 개발하였다. 개발한 GLIA 2.0 한국어판 도구로 먼저 10명의 참여자에게 파일럿 테스트를 진행하였고 이 단계에서 내용 타당도를 검증하였다. 그 후 확정된 GLIA 2.0 한국어판 도구 최종본으로 180명의 참여자에게 심리테스트를 진행하였다. 본 개발 도구는 임상 가이드라인을 평가하기 위한 도구이므로 대다수의 보건의료인에게 익숙할 수 있는 일반적인 만성질환인 이상지질혈증의 가이드라인인 2015년도 제 3판 이상지질혈증 치료지침을 평가할 가이드라인으로 선정하였다. 심리측정테스트에서는 구성개념 타당도, 동시적 타당도와 신뢰도를 검증하였다. 심리측정테스트는 1차와 2차 설문으로 구성되었으며 2차 설문지는 검사-재검사 신뢰도를 검증하기 위해 1차 설문 완료 후 1-2 주일 이후에 실시하였다. 파일럿 테스트에서 내용타당도를 평가하였고 명확성의 평균 점수는 3.62이고 적절성의 평균 점수는 3.69로 적절하다고 판단하는 기준인 3점 이상으로 측정되었고, I-CVI도 모든 문항에서 적절하다고 판단하는 기준인 0.78 이상이고 S-CVI도 0.9 이상으로 측정되었다. 따라서 파일럿 테스트는 내용면에서 타당성이 입증되었고 사용된 예비본이 추가적인 변경 없이 심리측정테스트에서 사용할 최종본으로 확정되었다. 심리측정테스트에서 구성 개념타당도를 검증하였고 권고사항 1을 173명이(96.1%) 실행가능성이 높은 권고사항으로 선택하였고 권고사항 1의 총 점수가 17.41점으로 권고사항 2의 총 점수 12.60점에 비해 유의하게 높은 것이(P<0.01) 확인되어 본 도구가 국내 가이드라인 권고사항의 실행가능성을 평가할 수 있는 타당한 도구임을 확인하였다. 동시적 타당도는 GLIA 2.0 한국어판 도구와 기존에 검증된 GLIA 2.0 영문판 도구의 문항별 점수를 비교하여 검증하였고 모든 평가항목에서 유의한 차이가 없는 것을(P>0.05) 확인하여 영문판과 비교하여 큰 차이가 없는 타당한 도구라는 것을 알 수 있었다. 내적 일치도 신뢰도는 권고사항 1에서 0.6 보다 낮은 항목들이 세 가지 있었지만 이는 현재 근무지에 따른 권고사항 실제적인 실행 가능성의 차이와 주관적인 생각을 물어보는 문항에 대한 개인 차이로 인해 답변의 일치도가 상대적으로 낮았던 것으로 여겨지며 권고사항 2에서는 모든 항목이 0.6 이상으로 한국어판 도구 자체의 내적 일치도 신뢰도가 비교적 적절한 것으로 확인되었다. 검사-재검사 신뢰도는 pearson correlation coefficient로 평가하였고 r은 0.45-0.84로 보고되어서 모든 평가항목에서 0.40 이상으로 확인되어 중등도 이상의 양의 상관성을 보여주었고 설문지 답변이 신뢰할 만 하였다는 것을 검증하였다. 결론적으로 본 연구를 통해 가이드라인 실행가능성 평가 도구 한국어판을 개발하였고 도구의 타당도 및 신뢰도를 검증하였다. 본 평가 도구는 국내에서 개발된 가이드라인의 실행가능성을 평가할 수 있는 타당하고 신뢰할만한 도구로 앞으로 국내에서 개발된 임상 가이드라인 또는 임상 실무 가이드라인이 본 도구를 사용하여 근거 중심의 환자의 치료에 긍정적인 영향을 주는데 기여할 수 있을 것이다.

음주태도 변화가 우울증상에 미치는 영향: 중·노년 인구 패널 데이터-기반 연구

김예리 숙명여자대학교 대학원 2019 국내석사

국문 초록 우리나라 중·노년층의 우울증 유병률은 다른 연령층보다 높은 편이며, 노년기 우울은 방치하면 노인 자살로까지 이어질 수 있는 심각한 질환이다. 한편, 우리나라 알코올 사용장애 유병률은 다른 나라에 비해 높으며, 이 또한 각종 질병 발생과 경제적 및 사회적 문제를 일으키는 심각한 질환이다. 특히 중년기에서 노년기로 접어들며 나타나는 알코올 습관의 변화는 정신 건강에 영향을 미칠 수 있다. 그러나 아직까지 음주습관의 변화와 우울증상 사이의 명확한 인과관계를 다룬 연구는 부족한 실정이기에 두 질환 사이의 관계를 이해하는데 한계가 있었다. 이에 본 연구는 첫째, 우리나라 중·노년층의 음주습관 변화를 파악하고, 둘째, 음주습관 변화에 따라 분류한 일곱 그룹에서 우울증상에 미치는 영향을 검증하고, 셋째, 인구사회경제적요인과 건강관련 요인의 세부 범주에서 음주습관의 긍정적 또는 부정적 변화가 우울증상에 미치는 영향을 비교하여 노인층에서 효과적인 음주습관의 권고 방향을 이해하고자 한다. 본 연구에서는 한국 고령화 연구패널(KLoSA) 자료를 이용해 음주습관(CAGE) 설문과 우울증상(CES-D10)을 가지고 주요 독립변수와 종속 변수를 측정하였다. 선행조사에서 우울하지 않은 자를 대상으로 음주습관의 변화를 측정하고, 음주습관이 변화된 시점과 다음 차수 조사의 우울증상 점수를 이용해 우울증상을 측정하였다. 일반화 추정 방정식(GEE)을 이용하여 인구사회경제적 및 건강관련 요인들을 통제하였을 때 음주태도의 변화가 우울증상에 미치는 효과를 분석하였다. 또한, 일반화 추정 방정식의 하위 분석을 이용하여 각 요인의 하위 범주에서 음주습관 변화 방향에 따른 우울증상에의 영향을 비교하였다. 우리나라 중·노년층에서 음주습관의 긍정적인 변화(12.17%)는 부정적인 변화(7.73%)보다 많은 비율을 보이는 것을 알 수 있었다. 또한 중독수준에서 탈피한 비율(4.39%)은 중독수준을 유지하는 비율(0.9%)은 보다 현저히 크게 나타나, 중독에서 개선되는 긍정적 방향으로의 변화를 보였다. 인구사회경제적 및 건강관련 요인들을 모두 통제하였을 때, 이전 조사에 비해 음주습관이 과음 또는 중독수준으로 나빠진 경우 우울증상이 유의하게 증가하였다.(정상→과음 또는 중독수준, β=0.380, p=0.00; 과음→중독수준, β=0.866, p=0.02) 또한 부정적인 음주습관으로의 변화 효과는 긍정적인 변화보다 각 요소들의 하위 항목에도 미치는 영향이 큰 것으로 나타났다. 특히 저소득층(β=0.594, p=0.01), 사회적으로 고립된 사람들(β=0.946, p=0.00), 만성질환이 없는 건강한 사람들은 음주습관의 부정적 변화로 인한 우울증상 악화에 더욱 취약하다는 것을 알 수 있었다. 본 연구는 주관적인 자기보고식(Self-reported) 평가에 따른 한계점이 존재하지만 패널데이터를 이용한 종단적 연구(Longitudinal study)로 음주습관의 변화와 우울증상 사이 인과관계를 밝혔다는 점에서 의의가 있다. 한국 사회에서 고령화에 따라 노인의 신체적 문제와 함께 정신질환에 따른 질병 부담도 급격히 증가할 것으로 예상된다. 질병의 예방과 사회경제적 부담을 줄이기 위한 전략적인 접근방안으로 음주습관의 악화 방지에 보다 관심 기울이길 제안한다. Abstract Depression is a severe public health problem among middle-aged and older adults. Late-life depression can have serious consequences, such as increased mortality and disability, higher health care utilization, and longer hospital stays. Likewise, as the percentage of alcohol use disorders(AUD) among persons in the senior age category is rapidly growing, it can aggravate a variety of pathological conditions and socioeconomic burdens. It is necessary to understand the changes in physiological and behavioral responses to alcohol in a variety of social contexts, especially from middle-aged to older adults, and determining how differences in alcohol-related behaviors could affect mental health. However, there remains a lack of research on the causal relationship between changes in drinking behaviors and depressive symptoms. Therefore, the purpose of this study is to investigate the association between changes in drinking behaviors and depressive symptoms for increasing the understanding of the social context in promoting or retarding positive change in drinking behavior. Using the Korean Longitudinal Study of Aging(KLoSA), changes in alcohol behaviors(CAGE questionnaire) and depressive symptoms (CES-D10) were estimated. Among the subjects without depressive symptoms in the previous survey, those who were selected responded both to CAGE questionnaire in prior and subsequent investigations. Subsequently, for the following two years after the subsequent survey, we assessed the symptoms of depression. With a generalized estimation equation, we investigated the effects of alcohol consumption change on the depressive symptoms, and included socioeconomic and health-related factors in the analysis. In addition, we compared and analyzed the influence of the changes in drinking behavior on the CES-D10 among the subcategories of each factor using the generalized estimation equation. Changes in drinking behaviors to excessive drinking and alcoholism (Normal→Excessive drinking and Alcoholism, β=0.380, p=0.00; Excessive drinking→Alcoholism, β=0.866, p=0.02) significantly increased depressive symptoms even after controlling for the socioeconomic and health-related factors. Furthermore, the results indicated that the effect of changes to negative drinking behaviors was greater than for the positive ones on the subgroups of each factor. Particularly, those categorized in low-income(β=0.594, p=0.01), socially isolated(β=0.946, p=0.00), and normal status without chronic illnesses were more vulnerable to changes in negative drinking behavior for depressive symptoms. Although these results relied on self-reported drinking behaviors, this longitudinal study has significant implications for the causal relationship. In an aging society, the burden of disease due to physical illness as well as the mental problems is expected to increase. Therefore, in the context of preventing late-life depression, this study underscores the importance of addressing negative changes in alcohol-related behaviors.

계량약리학을 활용한 타크로리무스와 미코페놀레이트 모페틸의 약물상호작용 평가

김재현 서울대학교 대학원 2018 국내박사

1. 건강한 성인에서 타크로리무스와 미코페놀레이트 상호작용 규명 연구 타크로리무스(Tacrolimus, TAC)와 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil, MMF)은 장기이식 거부반응을 예방하기 위해 가장 흔히 병용되는 면역억제제이다. 본 연구의 목적은 TAC과 MMF의 약동학적 약물상호작용을 건강한 한국인 성인 자원자에서 규명하는 것이다. 17명의 참여자가 3기, 단회 투약, 고정 순서의 임상시험에 참여하였다. 임상시험 참여자들은 순서대로 각각 MMF, TAC, 그리고 MMF와 TAC을 복용하였다. TAC과 mycophenolic acid (MPA), 그리고 MPA의 대사체인 MPA 7-O-glucuronide (MPAG)와 MPA acyl glucuronide (AcMPAG)의 농도를 측정하였다. CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1, SLCO1B3, ABCC2, UGT1A9, 그리고 UGT2B7의 유전자형을 분석하였다. 비구획분석으로 상호작용을 평가하고 그 영향을 집단약동학 모델로 정량하였다. 집단약동학 모델 개발 시 구조모형으로 단일구획, 다구획 모형 등을 평가하였다. 상호작용의 영향을 반영하기 위해 선형, 시그모이드, 그리고 지수 모형을 평가하였다. 공변량의 영향은 단계적 공변량 모델링 방법으로 평가하였다. 모델 개발 과정에서 모델의 개선 정도 평가는 목적 함수 값, 적합도, 시각적 예측 점검으로 평가하였다. 총 1,082개의 약물 농도가 분석되었다. TAC의 AUC0-inf(Area Under the time-concentration Curve from time 0 to infinity)는 MMF와 병용하였을 때 22.1% 증가하였으나 (322.4±174.1에서 393.6±121.7 ng·h/mL; P<0.05), MPA와 대사체의 약동력학 파라미터는 유의미한 변화를 보이지 않았다. TAC의 청소율은 MMF와 병용하지 않았을 때에는 17.8 L/h (상대표준오차 11%)였고, MMF와 병용하였을 때에는 13.8 L/h (상대표준오차 11%)였다. 상호작용은 지수 모형으로 설명되었다. CYP3A5 유전자형이 유의미한 공변량으로 도출되었다. TAC의 청소율의 대푯값은 CYP3A5 expresser에서 1.48배(상대표준오차 16%) 증가하였다. TAC의 청소율은 MMF와 병용하였을 때 감소하였다. 결론적으로 본 연구에서 상호작용을 고려한 통합된 집단약동학 모델에서 TAC과 MMF의 상호작용을 확인하였다. TAC의 혈중 농도는 MMF의 병용으로 인하여 상승하는 것으로 분석되었다. 최근의 임상시험이 TAC과 MMF의 여러가지 용량 조합을 평가하는 것을 고려하면, 두 약물 사이의 상호작용 양상을 확인하는 것은 중요하다. 개발된 집단약동학 모델을 활용하여 TAC과 MMF의 상호작용을 고려하면서 두 약물의 혈중농도를 예측할 수 있다. 그러나, 약물 상호작용의 영향이 약물이 주로 사용되는 표적 환자 집단에서도 유지되는지 확인하기 위해서 추가 연구를 수행하였다. 2. 신장이식 환자에서 건강인 대상으로 개발된 집단 약동학 모델의 검증 연구 TAC과 MMF는 신장이식 환자에서 거부반응을 예방하기 위해 가장 흔하게 병용되는 면역억제제이다. 일부 in vitro 연구에서 TAC과 MMF의 상호작용 가능성을 제기하였다. Section I의 건강한 성인을 대상으로 한 연구에서 TAC과 MMF의 상호작용의 크기와 양상을 확인하였다. 본 연구는 신장이식 환자에게 건강한 성인 대상으로 개발되었던 모델을 적용하여 상호작용의 영향이 환자에서도 나타나는지 확인하고자 하였다. 32명의 신장이식 환자가 연구에 참여하였다. TAC과 MMF를 복용한 후 최대 4시간까지 채혈하였다. TAC, MPA, MPAG, 그리고 AcMPAG의 혈중농도를 분석하였다. CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1, SLCO1B3, ABCC2, UGT1A9, 그리고 UGT2B7의 유전자형을 분석하였다. 건강한 성인 대상으로 개발하였던 집단약동학 모델을 신장이식 환자에서의 기본 약동학 구조모형으로 활용하였다. 임상적 변수와 유전자형을 모델의 공변량으로 고려하였다. 개발된 모델을 활용하여 다양한 임상적 상황에서 TAC의 최저 혈중농도를 시뮬레이션 하였다. 총 562개의 약물 농도가 분석되었고 모델 개발에 사용되었다. TAC과 MMF의 최종 집단약동학 모델에 역-지수(inverse exponential) 관계로 상호작용이 반영되었다. 최종 모델에 유의미한 공변량으로 CYP3A5, SLCO1B3, UGT2B7의 유전자형이 도출되었다. TAC의 청소율의 집단 대푯값은 21.9 L/h였고 CYP3A5 expresser에서 청소율이 1.49배로 증가하였다. SLCO1B3 T carrier에서 MPAG의 분포 용적이 1.2배인 것으로 추정되었다. AcMPAG의 생성속도상수는 UGT2B7 T carrier에서 0.8배로 추정되었다. 면역억제제의 용량과 유전자형을 조합한 다양한 임상적 상황에서 TAC의 혈중농도가 시뮬레이션 되었다. CYP3A5 nonexpresser이면서 병용하는 MMF의 용량이 클수록 TAC의 최저혈중농도가 높게 관찰되었다. SLCO1B3와 UGT2B7의 유전자형은 TAC의 최저혈중농도에 영향을 미치지 않았다. 본 연구는 건강한 성인에서 개발한 집단약동학 모델을 활용하여 신장이식 환자에서 TAC과 MMF의 상호작용의 영향을 확인한 최초의 연구이다. TAC의 최저혈중농도를 결정하는 주요한 요인은 MMF와의 약물상호작용과 CYP3A5 유전자형이었다. MMF가 병용되거나 MMF의 용량이 변경되는 임상적 상황에서 본 연구에서 개발한 집단약동학 모델을 활용하여 TAC의 용량을 조절할 수 있다.